外周血NLR、PLR对非小细胞肺癌诊断价值的研究进展

徐坤保，李忠诚

(青海大学附属医院 胸外科，青海 西宁 810000)

原发性支气管肺癌简称肺癌，为起源于支气管粘膜或腺体的恶性肿瘤。肺癌是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，主要病理类型为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，约占85%，主要包括腺癌和鳞癌。近年来我国肺癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势，大多数肺癌患者确诊时已处于疾病中晚期，预后差，因此早期发现、诊断、治疗及其重要[1-3]。肺癌的诊断主要依靠影像学、病理组织活检、纤维支气管镜等方式。国外有研究报道[4-6]，机体炎性反应与肺癌的诊断相关。目前存在两类评分来监测机体炎症反应，一类是通过蛋白质测量得出评分，另一类是基于炎性细胞计数得出评分[7]。因中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)﹑血小板/淋巴细胞比值(PLR)可以提示肿瘤状态，其在癌症的诊断和预后中的价值被不断发掘[8]。本文就近年来发表的有关“NLR、PLR对NSCLC诊断价值”的国内、外文献进行整理、归纳和分析, 旨在阐明NLR、PLR对NSCLC的诊断价值, 从而为肺癌的诊断提供更多的理论依据。

1 中性粒细胞与NSCLC的关系

中性粒细胞是外周血中最丰富的白细胞类型，对机体的防御系统至关重要，临床上我们常用中性粒细胞水平来评估机体炎症反应的情况。Hanahan等[9]报道，炎症是肿瘤发生和发展的关键促进剂。在肿瘤组织标本的病理检测中发现有大量炎症细胞的浸润[10]，因此考虑炎症与肿瘤密切相关，提示是否可以通过炎症水平对肿瘤的发生作出判断。起初由于中性粒细胞的半衰期较短，认为其对肿瘤微环境影响较小，而现在大量研究证实中性粒细胞在肿瘤的免疫格局中占据着主导地位。Lehman等[11]指出中性粒细胞在肿瘤微环境中扮演着不同的角色，活化的中性粒细胞通过产生活性氧、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用来杀伤肿瘤细胞，也可以通过刺激血栓形成和血管生成等途径推动肿瘤的进展和转移。Fridlender等[12]的研究表明肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils, TANs)被诱导分化为N1和N2两种亚型，N1型能够表达更多的免疫激活细胞因子和趋化因子，以及更强的体外杀伤肿瘤细胞的能力，具有明显的抗肿瘤作用，N2型具有免疫抑制作用，从而促进肿瘤的进展。Riemann等[13]报道了肺癌患者血液中中性粒细胞计数较非肺癌患者多，其中鳞癌患者中性粒细胞计数较腺癌患者高。中性粒细胞计数可能为肺癌的诊断提供依据。

目前认为, 导致肿瘤患者血液中中性粒细胞计数升高可能的机制为：①中性粒细胞是肿瘤微环境的一个组成部分，肿瘤患者循环中中性粒细胞的半衰期延长，间接导致中性粒细胞计数增多，更长的半衰期可能会给中性粒细胞更多的时间合成新分子，并在肿瘤进展过程中发挥额外的效应功能[14]；②白细胞介素(IL)-1β诱导肿瘤微环境发生局部炎症改变，作为IL-17A/粒细胞集落刺激因子轴的起始步骤，最终导致中性粒细胞扩增[15]；③肿瘤释放可溶性糖基化终末产物受体(sRAGE)，向远端的成骨细胞发出信号，这个信号导致成骨细胞激活，进而促进特定的中性粒细胞亚群的产生[16]。

2 血小板与NSCLC的关系

血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆中脱落下来的无核小块胞质。血小板参与机体止血、凝血的生理机制早已得到证实，同时关于血小板与肿瘤之间的联系也做了大量的研究。血小板是肿瘤进展和全身扩散的重要媒介，血小板计数升高与多种癌症死亡率增加有关，如肺癌、妇科恶性肿瘤以及胃癌、结直肠癌和乳腺癌等[17]，这种变化对肺癌的诊断具有潜在的价值[18]。肿瘤患者的血小板计数升高通常伴随着不明原因的血栓形成事件，这些事件出现在被诊断为恶性肿瘤之前或与肿瘤一起出现，这就是著名的特鲁索综合征(Trousseau’s syndrome)。每天服用抗血小板药物阿司匹林可以降低癌症的发病率和死亡率[19]。一种被称为肿瘤“教育”的血小板(tumor-educated platelets, TEPs)，是指血小板受到肿瘤微环境的“教育”，导致血小板功能发生显著变化，表明血小板RNA图谱发生了变化，因此血小板RNA可以作为癌症诊断的潜在生物学标志物[20-21]。Zhang等[22]的研究证实肺癌患者血小板计数显著升高，并处于激活状态，肿瘤分期越晚，血小板计数越高，并促进肺癌的转移。另外，Bailey等[23]报道血小板计数升高可作为肿瘤早期标志物，其在肺癌和结直肠癌中的预测值最高。

导致肿瘤患者血液中血小板计数升高可能的机制为：①肿瘤不断激活凝血途径，最终产生高浓度的凝血酶，导致血小板激活[24]；②肿瘤细胞通过释放促血小板生成因子刺激巨核细胞生成，从而使血小板计数增多[18, 25-26]。

3 淋巴细胞与NSCLC的关系

淋巴细胞为人体免疫反应细胞，参与肿瘤特异性免疫反应, 对肿瘤具有杀伤作用。大多数肿瘤患者年龄偏大，伴随着肿瘤的进展，导致患者机体免疫抑制或缺陷，从而形成恶性循环。肿瘤细胞的分泌活性可能改变免疫细胞的免疫表型，改变细胞外微环境，从而绕过宿主防御机制，促进免疫系统的恶化，这似乎具有诊断和预后价值[27-28]。Hanahan等[9]报道，CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)、CD4+Th1辅助T细胞或NK细胞的发育或功能缺陷都会导致肿瘤发病率明显增加。

肿瘤患者机体的免疫抑制或缺陷，从而导致淋巴细胞计数降低，其可能的机制为：①肿瘤导致未成熟髓系细胞扩增，使得髓系发生改变，这种改变具有强大的抑制免疫反应的能力[29]；②随着肿瘤的进展，转化生长因子β(TGF-β)抗肿瘤作用发生改变，并且TGF-β在肿瘤组织中表达水平升高，使初始T细胞不能分化为Th1表型，阻断免疫反应，导致淋巴细胞计数降低[30]；③肿瘤可能诱导Treg细胞更高水平分泌抑制性细胞因子，从而抑制免疫反应导致T淋巴细胞减少[27]；④肿瘤细胞表达程序性死亡配体1(PD-L1)与T细胞上的程序性死亡受体1(PD-1)结合，传递免疫抑制信号从而抑制T细胞活化，促使T细胞凋亡，抑制机体抗肿瘤免疫反应[31-32]。因此，受肿瘤微环境的影响，肺癌患者免疫功能异常，淋巴细胞计数降低，这对肺癌的诊断可能具有临床价值。

4 NLR与NSCLC的关系

NLR可以用来反映机体炎性反应和免疫反应的平衡状态。肿瘤诱导的中性粒细胞获得了抑制CD8+T淋巴细胞的能力，可能通过下调T淋巴细胞反应从而抑制免疫反应[33-34]，当NLR值升高时，中性粒细胞计数相对增多，淋巴细胞计数相对减少，使得平衡状态被打破，炎性反应向着促肿瘤方向发展[35]。Riemann等[13]对58例NSCLC患者进行回顾性研究，发现NLR值高于健康组，但腺癌和鳞癌的NLR值差异无统计学意义。Gao等[36]报道肺癌患者的NLR值显著高于对照组，这为血液学指标异常提供了有价值的参考资料。Xu等[37]的研究也发现了肺癌患者的NLR值明显高于对照组，NLR可能是N分期的独立预测指标，也是早期诊断NSCLC有意义的生物学标志物。ahin等[38]对140例肺癌患者进行回顾性研究，发现NLR值明显高于健康组，NLR诊断临界值为1.5，灵敏度为86%，特异度为92%，发生肺癌转移的患者，NLR显著高于健康组。潘颖等[39]报道NLR值在NSCLC患者和健康体检者间差异无统计学意义。当前国内外针对NLR与肺癌之间的相关性研究存在一定的争议，但理论上NLR对NSCLC的诊断具有临床意义，因此有必要进行大规模、多中心及前瞻性研究予以验证。

5 PLR与NSCLC的关系

6 NLR、PLR与NSCLC的关系

国内外的大多数研究结果已经证实NSCLC患者NLR、PLR值升高，但对于NSCLC的早期诊断价值仍需更多的研究。既然NLR、PLR对NSCLC患者的诊断具有临床价值，那么两者联合诊断的价值会不会更可靠呢？覃婉元等[45]报道了肺腺癌患者NLR和PLR值明显高于健康组，两者联合诊断时，阳性率可以达到82.9%。武倩等[46]对NLR、PLR、CEA和CYFRA21-1联合检测早期NSCLC价值进行回顾性研究, 结果显示其灵敏度和特异度分别为83.0%和86.9%，提示联合检测对NSCLC患者的诊断具有重要的意义。罗娟等[47]的研究发现联合NLR和PLR的cut-off值进行辅助肺癌诊断，当NLR和PLR均低于cut-off值时，无肺癌的可能性为74.32%，而当NLR和PLR两者中任意一个或同时高于cut-off值时，患肺癌的概率为66.98%。肺癌诊疗指南已明确建议进行肺癌肿瘤标志物血清学检查，有助于肺癌的辅助诊断、疗效判断及随访监测。因此，NLR、PLR联合肿瘤标志物检测可能会进一步提高肺癌的诊断效能。

7 结语

近年来，人们对炎症反应与肿瘤的相关性作了许多研究，大量研究证实炎症细胞被认为是识别肿瘤发生和生长途径的关键因素，具有促进肿瘤发生、肿瘤血管形成、肿瘤侵袭转移等作用[48-49]。由于肿瘤与炎症关系密切，及早对肿瘤患者采取针对性抗炎治疗，可能是防止肿瘤进展、改善预后的一个新的治疗方法，同时随着肿瘤与炎症之间分子机制的不断研究，靶向和免疫治疗的证据也更加明确，但这些仍需进一步的基础及临床研究证实。

外科手术根治性切除是早期NSCLC的推荐优选局部治疗方式[2]，早期诊断对NSCLC患者意义重大。血常规作为评估患者炎症存在与否的常规检验项目，具有安全、快捷、廉价等优点，并且NLR和PLR方便计算且容易获得。目前NLR和PLR在胃癌[50]、卵巢癌[51]等肿瘤诊断价值方面已有相关研究支持，而在肺癌诊断价值方面的研究相对较少。同时，NLR和PLR的应用存在局限性，其还可提示血液高凝状态[52]，因此需除外感染性疾病、血液性疾病、肾脏疾病以及行放化疗等情况的患者，另外环境、海拔、种族等因素也会对血常规指标产生影响。尽管NLR和PLR当前未被纳入到NSCLC的诊疗指南当中，但已有研究表明其对肺癌具有一定的诊断价值。作为经济且非侵入性检查手段，未来NLR、PLR可能为肺癌患者的早期诊断提供更多的理论参考。