维生素D水平与抽动障碍关系的meta分析

林晓霞，柯钟灵，陈燕惠，陈 慧，陈先睿

(1.福建医科大学附属协和医院 儿科，福建省临床重点专科，福建医科大学神经心理研究中心，福建 福州 350001； 2.厦门大学附属第一医院 儿科，厦门市儿科重点实验室，厦门大学医学院儿童医学研究所，福建 厦门 361003)

抽动障碍(tic disorder，TD)是一种儿童、青少年常见的神经发育障碍疾病，根据其临床特点和病程，可分为：暂时性抽动障碍(transient tic disorder, TTD)，持续性(慢性)运动或发声抽动障碍[persistent (chronic) motor or vocal tic disorder, CTD]，抽动秽语综合征(Tourette syndrome, TS)以及其他特定的和未特定的抽动障碍[1]。儿童和青少年抽动障碍的患病率约3%，发病年龄为4～18岁[2-3]。TD的病因及发病机制目前尚不清楚，有些学者认为可能是生物、心理、遗传和环境等因素共同作用所致[4]。近年来有研究发现，TD可能与多巴胺能异常相关，而维生素D(Vitamin D, VitD)对多巴胺能系统的正常发育和功能起重要作用，推测TD可能与VitD存在关联[5]。2017年，李洪华等[6]研究发现在北方地区，TD儿童的血清VitD水平明显低于健康对照人群，各亚型之间比较有差异，VitD水平可能与抽动障碍的严重程度相关。但有研究发现TD儿童的血清VitD水平与健康人群无明显差异，且各亚组之间比较无差别[7]。本研究收集国内外相关文献并进行综合定量分析，探讨VitD和TD的临床关系以及可能潜在的差异，以期为临床实践提供更系统全面的循证学依据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 数据库检索：万方数据库、中国知网(CNKI)、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMbase及The Cochrane Library，同时对纳入文献的相关参考文献进行检索，检索起止时间均为各个数据库建库至2020年08月16日。研究采用主题词与自由词结合的方式进行计算机检索。中文检索词：抽动障碍，抽动症，血清25羟基维生素D，维生素D，25(OH)D，儿童。英文检索词：“TD”“tic disorders”“Tourette Syndrome”“vitamin D”“calcitriol”“calcifediol”“cholecalciferol”“ergocalciferol” “25-hydroxyvitamin D”“25(OH)D” “1, 25(OH)(2)D”“25-hydroxyvitamin D 2”“1, 25(OH)D”“25 hydroxyvitamin D”“25-(OH)D(3)”and “child”；以中国知网为例检索式：KY=抽动障碍 AND TI=维生素D。以pubmed为例检索式：(“tic disorders”[MeSH Terms] OR (“tic”[All Fields] AND “disorders”[All Fields]) OR “tic disorders”[All Fields]) AND (“vitamin d”[MeSH Terms] OR “vitamin d” [All Fields] OR “ergocalciferols”[MeSH Terms] OR “ergocalciferols”[All Fields])。

1.2文献筛选标准 纳入文献标准:①已公开发表的研究或论文；②明确研究方法；③研究对象均符合TD诊断标准的儿童。④研究目的为VitD与TD临床关系；⑤能直接或间接提取临床数据或指标。排除文献标准:①无明确TD的诊断标准。②重复数据的发表，如同一人群或同一研究中心的临床重复资料数据时仅保留样本量最多的研究。③病例报告或仅有摘要的研究。

1.3文献筛选、资料提取 由2名临床医师独立完成筛选文献、提取资料和文献质量评价，如遇分歧时共同协商讨论解决。通过阅读文献题目或摘要排除显著不符合的研究后，进一步全文阅读筛选。提取纳入研究的临床资料包括：①一般资料：第一作者、发表时间、国家或地区、研究方法、样本量等；②结局测量指标：病例组与对照组的例数、性别、年龄、血VitD水平。

1.4文献质量评价 用纽卡斯尔-渥太华量表[8-9](Newcastle-Ottawa Scale，NOS)进行纳入文献评价：研究对象选择(总分4分：①病例的确定是否恰当；②病例的代表性；③对照组选择；④对照组确定)、组间可比性(总分2分：在研究设计和统计分析时病例与对照可比性)与暴露因素测量(总分3分：①暴露因素是否明确；②是否相同的病例组及对照组暴露因素的确定方法；③无应答率的情况)，总得分共9分，低质量文献为0～4分，高质量文献为5～9分。以“是”(满足标准)、“否”(不满足标准)及“ 不清楚”(文献未描述)判定各个标准以评价文献质量。

1.5统计学方法 用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，计量资料用均数差(MD)表示，计数资料采用风险比(odds ratio,OR)表示，各效应量采用点估计与其95%可信区间(confidence intervals,CI)表示。文献间异质性采用Q检验及I2统计量判断表示，统计学上若无异质性(I2≤50%)，则用固定效应模型行Meta分析，否则采用随机效应模型分析。条件允许下用亚组分析或敏感性分析进行统计学异质性原因分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 初步检索获得118篇相关文献，4篇文献符合进入本文系统评价(图1)，总计1 043例，其中TD组620例，健康对照组423例。文献筛选流程见图1，纳入文献情况见表1。

2.2文献质量评价 所有纳入研究的病例均来自同一人群，病例组及对照组均有明确定义，病例代表性好。所有研究均有明确暴露因素的方法，且在设计与统计时考虑了病例组与对照组间的可比性，较好控制了最重要混杂因素，所有研究在明确暴露因素同时用相同方法测量组间暴露因素，但对照组存在一定的选择偏倚。所有研究结局测量可靠，但未描述无应答率。所有研究均完成随访且失访率低。1篇文献[7]文献得分为6分，3篇文献[10-11]为7分。

表1 纳入的4个研究的基本情况

图1 文献筛选流程图

2.3Meta分析结果

2.3.1TD组与对照组VitD水平比较 4篇文献报道了血清VitD水平在TD组与健康组的比较，荟萃分析结果显示TD儿童血清VitD水平低于健康组，差异具有统计学意义(MD=-5.24，95%CI：-9.75～-0.72，P=0.02：异质性检验：P=0.000，I2=97%)。敏感性分析显示，异质性与结果并无显著改变，提示荟萃分析结果的稳定性好。见图2。

2.3.2TTD组与CTD组VitD水平比较 3篇文献报道了血清VitD水平在TTD组与CTD组的比较，荟萃分析结果显示TTD与CTD组儿童的血清VitD水平差异并无统计学意义(MD=1.55，95%CI：-2.43～5.53，P=0.45：异质性检验：P=0.000，I2=86%)。见图3。

图2 TD组与对照组VitD水平比较

图3 TTD组与CTD组VitD水平比较

2.3.3CTD组与TS组VitD水平比较 3篇文献报道了血清VitD水平在CTD组与TS组的比较，荟萃分析结果显示CTD组与TS组儿童血清VitD水平差异无统计学意义(MD=1.06，95%CI：-0.08～2.21，P=0.07：异质性检验：P=0.63，I2=3%)。见图4。

2.3.4TTD组与TS组VitD水平比较 3篇文献报道了血清VitD水平在TTD组与TS组的比较，荟萃分析结果显示TTD组与TS组儿童血清VitD水平差异并无统计学意义(MD=3.47，95%CI：-1.16～8.10，P=0.14：异质性检验：P=0.000，I2=92%)。见图5。

图4 CTD组与TS组VitD水平比较

图5 TTD组与TS组VitD水平比较

2.3.5TD组与对照组性别比较 4篇文献提供了TD组与健康组的性别数据比较，荟萃分析结果显示TD组与健康组性别分布差异无统计学意义(OR=1.36，95%CI：0.80～2.32，P=0.25：异质性检验：P=0.03，I2=67%)。见图6。

图6 TD组与对照组性别比较

2.3.6TD组与对照组年龄比较 4篇文献提供了TD组与健康组年龄数值的比较，荟萃分析结果显示TD组儿童较健康组年龄比较差异并无统计学意义(OR=0.03，95%CI：-0.33～0.39，P=0.86；异质性检验：P=0.10，I2=53%)。见图7。

2.3.7发表偏移 因为纳入的文献只有4篇，无法做漏斗图显示发表偏移的情况。

3 讨 论

TD的病因及发病机制尚未明确，目前很多学者研究认为TD主要发病机制与大脑内多巴胺能系统紊乱相关，多巴胺阻断药物是目前临床上治疗TD最有效的药物[12]。McCairn 等[13]研究发现纹状体DA 爆发是TD产生的必要条件。在TD患者的分子成像亦显示纹状体多巴胺能系统异常；多种神经递质可能参与TD的病理生理过程，提示纹状体多巴胺能系统在TD的发病机制中起主要作用[14-15]。有研究显示，发育阶段VitD 缺乏可通过降低多巴胺细胞核受体相关蛋白1(nuclearreceptorrelated1 protein, Nurr1)的关键分化因子的m RNA水平来破坏中脑多巴胺神经元的个体发生[16]，影响 DA系统的正常发育[17]。VitD可通过调节基因表达来保护多巴胺系统[18], VitD可以直接调节多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的表达，这提示VitD与多巴胺间可能存在相互作用[19]。近年来有学者研究表明TD儿童的血清25(OH)D不足或缺乏较健康人群显著[6，11-12]，但VitD不足或缺乏可能与TD相关的作用机制目前尚不明确。

Li等[10]在北方地区研究表明VitD 水平的高低可能与TD症状的严重程度相关，但陈先睿等[11]在南方地区研究显示VitD水平的高低与TD的亚型及症状无显著关联。本研究meta分析显示TD儿童的血清VitD平均水平比健康对照组低，但该结果异质性高。同时进一步分析显示两组性别和年龄差异无统计学意义，提示性别和年龄可能不是临床异质性的来源。不同地区的儿童VitD营养状况可能和阳光照射时间/强度、季节、纬度、个体的营养状况、饮食情况和经济文化等密切相关[20]。在我国不同地区，VitD营养状况亦存在明显差异，北方地区儿童血清25-(OH)D水平在40～50.25 nmol/L(16.0～20.1 ng/ml)，其儿童VitD缺乏约30%～70%；南方地区儿童在52～124 nmol/L(20.8～49.6 ng/ml)，其儿童VitD缺乏约10%～40%[21]。本meta分析结果的异质性来源可能与临床多因素相关。

此外，Li等[22]对TD儿童进行了补充VitD的研究，结果显示CTD儿童有VitD缺乏或不足的，给予VitD 3 300 U/(kg·d)(最大量不超过5 000 U/d)补充3个月后，其血清25(OH)D水平显著升高，且患儿耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)和疾病严重程度的临床综合印象(CGI-SI)得分均明显降低, 未发现明显不良反应。目前关于VitD补充，建议每日剂量在400～2 000 IU之间，这取决于年龄、体重、疾病状况和种族[23-24]。 VitD不足和缺乏者，每日需要口服1 000 IU或每周50 000 IU[25]。 据报道，VitD相关不良反应只发生在连续补充40 000 IU/d，持续12～52周后[26]。 因此补充VitD治疗TD是一种安全、经济、简单的方法，VitD作为TD的辅助治疗可能是一种很有前景的治疗方法。然而，尚未有充足证据明确补充VitD对TD治疗的临床疗效和远期预后。

本meta分析的局限性：仅纳入4篇文献，病例数相对不多；基于病例对照研究, 可能存在选择性偏倚；研究对象均为中国人群；可能受南北地域差异、种族、饮食、经济文化、个体营养状况以及VitD评价标准等影响相关，未来研究设计需综合考虑上述因素。

本meta分析表明TD儿童的VitD水平较健康儿童低, 但不同亚型之间VitD水平差异无统计学意义。目前有关VitD与TD的临床研究较少, VitD在TD中作用机制尚不明确，尚需要进行大样本、多中心、高质量的临床研究进一步证实。如未来能明确两者间的作用机制, VitD作为一种经济安全的营养素补充剂, 将对TD的防治带来新的希望。