血清Ficolin-3与S100B在糖尿病周围神经病变中的临床意义

丁娇，倪建强，李寅旻△

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病患者致残的常见原因，给患者生活和身心健康均造成巨大影响［1］。DPN是一个隐匿、渐进的过程，通常在症状尚未出现时已出现病理性改变，部分患者在疾病进展至一定阶段时才会出现周围神经功能障碍，临床上DPN诊断延迟的现象较为普遍，因此寻找有效的生物标志物用于辅助临床筛查、诊断DPN具有重要的意义［2］。纤维凝胶蛋白-3（Ficolin-3）是机体天然免疫防御中的重要分子，可介导补体系统的激活。有研究显示，Ficolin-3在糖尿病患者血清中异常表达，且对疾病有较高的辅助诊断价值［3］。S100B是一种钙结合蛋白，在神经组织中含量丰富，常作为神经损伤的生物标志物，其可通过介导炎症反应、调节胰岛素敏感性等参与糖尿病的发生、发展［4］。目前关于Ficolin-3、S100B在DPN患者中的研究较少，本研究旨在探讨2种指标在DPN患者血清中的表达情况及其对疾病的辅助诊断价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2019年1月—2020年2月在苏州大学附属第一医院接受治疗的2型糖尿病患者126例。纳入标准：（1）符合中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》2型糖尿病以及DPN的诊断标准。（2）临床资料完整，均完成本研究需要的相关检测。排除标准：（1）伴有其他原因诱发的周围神经病变。（2）严重感染者。（3）患有恶性肿瘤。（4）近期有糖皮质激素用药史。（5）心绞痛、急性冠状动脉综合征、心力衰竭者。（6）肝肾功能异常者。（7）脑卒中病史者。（8）患有自身免疫性疾病。126例患者中68例单纯2型糖尿病患者纳入糖尿病组，58例2型糖尿病合并DPN患者纳入神经病变组。另选取同期在我院体检的健康人群40例作为对照组。患者及其家属对本研究均知情同意。

1.2 临床资料收集及生化指标检测收集所有研究对象的性别、年龄、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、体质量指数（BMI）、病程等资料。所有2型糖尿病患者在入院时抽取空腹静脉血，对照组在体检时抽取空腹静脉血，采用全自动生化分析仪（日立，7600）检测肾功能指标［肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）］、肝功能指标［天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）］、血脂指标［总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）］。采用免疫透射比浊法检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。采用氧化酶法测量空腹血糖（FBG），化学发光法测量空腹胰岛素水平，并计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清Ficolin-3与S100B水平，试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司。采用肌电诱发电位仪（Nicollet公司，VikingⅣ）检测糖尿病患者正中神经的运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0分析数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归方程分析2型糖尿病患者并发DPN的危险因素，回归过程采用逐步后退法，设定α剔除=0.10，α入选=0.05，Pearson法进行相关性分析，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清Ficolin-3与S100B对DPN的辅助诊断价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 3组研究对象临床指标比较3组性别、年龄、DBP、BMI、HDL-C、Scr、BUN、AST、ALT比较差异无统计学意义（P＞0.05）；神经病变组SBP、FBG、HOMA-IR、hs-CRP、S100B水平高于糖尿病组和对照组，Ficolin-3水平低于糖尿病组和对照组（P＜0.05），神经病变组的病程长于糖尿病组，MNCV、SNCV慢于糖尿病组（P＜0.05），见表1。

2.2 2型糖尿病患者并发DPN的危险因素以糖尿病组和神经病变组资料为样本建立非条件Logistic回归模型，以2型糖尿病患者是否并发DPN为因变量（是=1，否=0）。结合本研究目的及临床实际，纳入FBG、hs-CRP、MNCV、SNCV、Ficolin-3、S100B等6个指标为自变量（均以各自中位数为界进行赋值）。最终结果显示，hs-CRP≥2.1 mg/L、MNCV≤50 m/s、SNCV≤47 m/s、S100B≥200 ng/L是2型糖尿病患者并发DPN的危险因素（P＜0.05），而Ficolin-3≥22μg/L则是DPN的保护因素（P＜0.05）。见表2。

2.3 DPN患者血清Ficolin-3、S100B、MNCV和SNCV的相关性血清Ficolin-3与MNCV、SNCV呈正相关，与S100B呈负相关；血清S100B与hs-CRP呈正相关，与MNCV、SNCV均呈负相关，见表3。

Tab.1 Comparison of clinical indexes between three groups表1 3组研究对象临床指标比较

Tab.2 The Logistic regression results of influencing factors of DPN in patients with type 2 diabetes mellitus表2 2型糖尿病患者并发DPN的影响因素的Logistic回归结果

Tab.4 The clinical values of Ficolin-3 and S100B in auxiliary diagnosis of DPN表4 Ficolin-3与S100B辅助诊断DPN的临床价值

Fig.1 ROC curves of diagnostic values of serum S100B and Ficolin-3 for DPN图1血清S100B和Ficolin-3对DPN的诊断价值分析的ROC曲线

Tab.3 Correlation analysis of serum Ficolin-3,S100B and clinical indexes in patients with DPN表3 DPN患者血清Ficolin-3、S100B与临床指标的相关性分析

2.4 血清Ficolin-3与S100B对DPN的诊断价值以神经病变组为阳性样本，糖尿病组为阴性样本，建立ROC诊断分析模型。结果显示，Ficolin-3与S100B诊断DPN的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.747、0.734。Ficolin-3与S100B联合应用时进一

3 讨论

步提高了对DPN的诊断价值，AUC为0.819。见表4、图1。

糖尿病患者存在明显的糖代谢紊乱，自从胰岛素问世之后患者的高血糖症状已得到较好控制，糖尿病急性并发症已较少发生，但DPN、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等慢性并发症依然有较高的发生率［5］。约有60%的2型糖尿病患者会并发DPN，且高达10%～20%的患者在诊断糖尿病时就存在DPN［6］。目前临床主要通过临床症状以及神经肌电图诊断DPN，但部分患者无明显的临床症状，而神经肌电图检查通常只能选择大的有髓纤维检测，具有一定的局限性，因此探究客观、有效的辅助诊断方法具有一定的临床意义。

Ficolin-3是纤维凝胶蛋白家族的一员，又被称为H-ficolin，其主要表达在肝脏和肺脏，参与机体补体系统的激活［7］。补体系统在体内参与抗微生物防御反应，是重要的天然免疫防线，其可通过经典途径、凝集素途径和旁路途径进行激活，其中凝集素途径可由甘露糖结合凝集素和纤维凝胶蛋白所激活［8］。虽然补体系统可以保护机体免受外来物质的侵害，但过度激活又会在一定程度损伤机体，从而引发各类疾病［9］。Ghosh等［10］发现，糖尿病患者的补体调节蛋白CD55、CD59易失活，在此基础上高血糖诱导的补体信号激活可导致膜攻击复合物在组织中沉积，进而促进糖尿病微血管并发症的发生。本研究结果显示，Ficolin-3在DPN患者血清中表达降低，这与Zhang等［11］的研究结果一致，提示Ficolin-3可能参与了DPN的发生、发展。目前Ficolin-3调节DPN进展的具体作用机制尚不明确，一般在高糖环境下，机体可通过其他途径促进补体激活，DPN患者的Ficolin-3表达过高易导致疾病加重。然而，实际检测时发现DPN患者的Ficolin-3表达反而更低，笔者分析这可能是机体的一种代偿机制，即通过某种途径降低了Ficolin-3的表达，以拮抗Ficolin-3介导的补体激活对疾病发展的促进作用，但这还有待基础研究进行验证。

S100蛋白超家族是终末糖基化产物（RAGE）受体的配体，而S100B是S100蛋白家族中最具有活性的成员，可形成四聚体、六聚体及高阶低聚体［12］。体外实验证实，S100B可与RAGE结合，并通过RAGE介导下游信号通路发挥生物学作用［13］。S100B可以活化RAGE调节的核转录因子（NF）-κB等炎症通路，促进炎症因子分泌，加重机体的炎症反应［14］。另一方面，RAGE可活化NAD（P）H氧化酶，进而产生大量的活性氧，促进机体的氧化应激反应［15］。本研究结果显示，S100B在DPN患者血清中表达升高，这与Afarideh等［16］研究结果一致。此外S100B与hs-CRP呈正相关，与MNCV、SNCV、Ficolin-3均呈负相关，多因素分析还显示，S100B升高是2型糖尿病患者并发DPN的危险因素，这提示S100B可能通过与RAGE结合促进机体的炎症反应和氧化应激反应，进而参与DPN的发生、发展。本研究还发现，血清Ficolin-3与S100B对DPN的诊断价值较高，尤其是联合应用时诊断价值进一步提升，提示两者可用于辅助临床诊断DPN。

综上所述，血清Ficolin-3与S100B均在DPN中呈异常表达，较高水平的S100B是2型糖尿病患者并发DPN的危险因素，而较高水平的Ficolin-3则是保护因素，两指标对DPN均有一定的辅助诊断价值。然而本研究仅为小样本量的单中心研究，也未分析两指标在治疗前后的动态变化情况，因此还有待后续的研究进行完善；除DPN外，Ficolin-3、S100B与糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等微血管病变的关系也有待探究。