血同型半胱氨酸水平与多囊卵巢综合征患者妊娠结局的关系

杜维娜 李贞玫 王宝成

【摘要】 目的 探讨血清同型半胱氨酸（Hcy）水平与多囊卵巢综合征（PCOS）患者妊娠结局的关系。方法 回顾性分析547例PCOS患者的临床资料， 以Hcy≥12 μmol/L为切点将患者分为高Hcy组（Hcy≥12 μmol/L， 179例）和低Hcy组（Hcy<12 μmol/L， 368例）。比较两组患者一般资料[年龄、体质量指数（BMI）、抗苗勒管激素（AMH）、Hcy]及临床妊娠率和妊娠早期流产率。结果 高Hcy组患者的Hcy为（15.69±2.79）μmol/L， 显著高于低Hcy组的（8.73±2.01）μmol/L， 差异具有统计学意义（P<0.05）;两组患者的年龄、BMI、AMH水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。高Hcy组患者临床妊娠38例、妊娠率为21.23%， 妊娠早期流产11例、流产率为28.95%;低Hcy组患者临床妊娠126例、妊娠率为34.24%， 妊娠早期流产15例、流产率为11.90%。低Hcy组患者临床妊娠率高于高Hcy组， 妊娠早期流产率低于高Hcy组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 高水平Hcy可导致PCOS患者临床妊娠率降低， 妊娠早期流产率升高， 临床上应予以更多关注并尽早干预和治疗。

【关键词】 同型半胱氨酸;多囊卵巢综合征;妊娠率;流产率

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.29.014

【Abstract】 Objective   To discuss the correlation between serum homocysteine （Hcy） level and pregnancy outcome in patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）. Methods   The clinical data of 547 patients with PCOS were retrospectively analyzed. The patients were divided into high-Hcy group （Hcy≥12 μmol/L， 179 cases） and low-Hcy group （Hcy<12 μmol/L， 368 cases） with Hcy≥12 μmol/L as the cut-off point. The clinical data [age， body mass index （BMI）， anti-Müllerian hormone （AMH） and Hcy]， clinical pregnancy rate and abortion rate in early pregnancy were compared between the two groups. Results   Hcy of high-Hcy group was （15.69±2.79） μmol/L， which was significantly higher than that of low-Hcy group （8.73±2.01） μmol/L， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in age， BMI and AMH between the two groups （P>0.05）. In the high-Hcy group， there were 38 cases of clinical pregnancy， with a pregnancy rate of 21.23%， 11 cases of miscarriage in early pregnancy， with an abortion rate of 28.95%. In the low-Hcy group， there were 126 cases of clinical pregnancy， with a pregnancy rate of 34.24%， 15 cases of miscarriage in early pregnancy， with an abortion rate of 11.90%. The clinical pregnancy rate of high-Hcy group was higher than that of low-Hcy group， abortion rate in early pregnancy was lower than that of high-Hcy group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   High levels of Hcy can lead to a decrease in the clinical pregnancy rate and an increase in early abortion in patients with PCOS. More attention should be paid to clinical intervention and treatment as soon as possible.

【Key words】 Homocysteine; Polycystic ovary syndrome; Pregnancy rate; Abortion rate

同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）是在蛋氨酸代謝过程中形成的含硫氨基酸， 是心血管疾病的公认危险因素[1]， 而多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）约占育龄期妇女的5%～10%[2]， 是无排卵性不育的最常见病因， PCOS患者常伴肥胖和胰岛素抵抗， 这部分患者发生2型糖尿病及心脑血管疾病的风险增加， 部分PCOS患者也伴有血浆Hcy水平的升高[3]。近年来研究认为， 高水平Hcy可通过氧化应激、损伤血管内皮细胞、刺激血管平滑肌细胞增殖、影响凝血、脂质代谢功能， 改变基因组甲基化水平等多种机制诱导疾病的发生[4]， 包括细胞毒性和胚胎毒性， 引发妊娠丢失与妊娠期并发症等。

1 資料与方法

1. 1 一般资料 选取2018年1月～2019年12月于大连市妇幼保健院生殖中心因PCOS行促排卵治疗的患者547例， 纳入标准：参照2003年美国生殖医学学会鹿特丹标准[5]确诊为PCOS的患者， 年龄23～37岁。根据目前研究， 将Hcy≥12 μmol/L定义为高同型半胱氨酸血症（HHcy）[6]， 故将患者分为高Hcy组（Hcy≥12 μmol/L， 179例）和低Hcy组（Hcy<12 μmol/L， 368例）。排除标准：患有全身其他系统疾病者;近期服用其他药物者及人工授精治疗患者。促排卵药物为来曲唑（LE）和人绝经期尿促性腺激素（HMG）， 具体剂量视患者个体情况而定， 排卵后均使用口服黄体酮胶囊（益玛欣）进行黄体支持。

1. 2 研究方法 比较两组患者的一般资料（年龄、BMI、AMH、Hcy）及临床妊娠率、妊娠早期流产率。患者于第一次促排卵周期的月经第2～5天晨空腹采集静脉血， 检测AMH及Hcy， Hcy检测采用中翰盛泰生物技术股份有限公司同型半胱氨酸测定试剂盒（酶循环法）。排卵后30～35 d行阴式超声检查， 见宫内孕囊确诊为临床妊娠;妊娠12周之前发生的自然流产、胚胎停育等非自愿的终止妊娠视为妊娠早期流产。

1. 3 统计学方法 采用SPSS25.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者一般资料比较 高Hcy组患者的Hcy为（15.69±2.79）μmol/L， 显著高于低Hcy组的（8.73±2.01）μmol/L， 差异具有统计学意义（P<0.05）;两组患者的年龄、BMI、AMH水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2. 2 两组患者临床妊娠及妊娠早期流产情况比较 高Hcy组患者临床妊娠38例、妊娠率为21.23%， 妊娠早期流产11例、流产率为28.95%;低Hcy组患者临床妊娠126例、妊娠率为34.24%， 妊娠早期流产15例、流产率为11.90%。低Hcy组患者临床妊娠率高于高Hcy组， 妊娠早期流产率低于高Hcy组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

PCOS是育龄期妇女最常见的内分泌和代谢紊乱之一， 具有特征性的代谢和生殖异常， 可能由遗传和环境因素共同引起， 病因仍未确定[7]。近年来有研究认为Hcy的升高与PCOS之间存在重要联系， 且PCOS患者卵泡液中Hcy水平显著高于非PCOS患者[8， 9]， 目前机制尚未完全清楚， 可能与PCOS者肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素血症、甲状腺功能低下以及Hcy代谢相关酶类的缺乏有关[10]。Hcy是一种含巯基氨基酸， 是蛋氨酸代谢的中间产物， 不能从食物直接获取， 其本身并不参与蛋白质的合成， 但在蛋氨酸代谢通路占重要地位， 将含硫氨基酸、还原型叶酸、维生素B6（VitB6）和维生素B12（VitB12）等物质紧密联系起来[11]， 补充叶酸、VitB6和VitB12可降低Hcy水平。

另有研究表明， PCOS患者卵母细胞和胚胎质量与卵泡液中Hcy水平有关， 血浆和卵泡液中高浓度Hcy可能是导致种植率降低、流产率升高的重要因素之一[12]。

本研究在促排卵周期也得到类似结果， PCOS患者促排卵治疗中高Hcy者临床妊娠率明显降低、妊娠早期流产率明显升高。目前研究认为Hcy影响妊娠率和流产率的机制主要为高Hcy可导致内皮细胞损伤和线粒体功能障碍[13]， 其代谢过程中产生羟自由基、过氧化氢自由基， 诱导氧化应激反应， 还可诱导内皮祖细胞凋亡等， 导致多种细胞损伤[4];另外， 高Hcy及其衍生物还通过减少Va、Ⅷa和凝血酶的灭活等方式， 破坏机体凝血和纤溶之间的平衡， 增加血小板粘附， 激活Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ因子等， 使机体处于血栓前状态;而且高Hcy与胰岛素抵抗、高雄激素血症、肥胖具有相关性， 也可能是导致PCOS患者的不良妊娠结局以及远期并发症如糖尿病、心血管疾病等风险增加的原因[14， 15]。基于目前研究对Hcy的认识， 高Hcy水平是受多种因素影响的综合结果， 如遗传因素、性别、年龄、饮食等， 对健康的影响也不仅限于女性生殖， 也与心脑血管疾病、糖尿病、神经系统疾病等相关[16， 17]， 所以在育龄期女性， 尤其是PCOS女性就诊时应提高对Hcy的认识， 积极检测， 早期治疗和干预， 以期提高妊娠率， 减少早期妊娠丢失及远期并发症。

综上所述， 高水平Hcy可导致PCOS患者妊娠率降低， 妊娠早期流产率升高， 机制有待进一步研究， 临床工作中应予以更多关注并尽早干预和治疗。

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[收稿日期：2020-05-25]