克林霉素磷酸注射液工艺中活性炭的研究

张丽宝，徐 鹏，陈 慧，邵卫鹏，呼 莹

(1.山东新华制药股份有限公司，山东 淄博 255000；2.济南泰格医药科技有限公司，山东 济南 250101)

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入体内后迅速水解为克林霉素而显示其药理活性。故其抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的脂溶性及渗透性比克林霉素好，可肌肉注射和静脉注射，因此克林霉素磷酸酯注射液有广泛的临床应用。

活性炭是一种多孔无定形炭，具有微孔结构，在注射剂生产中广泛使用活性炭，活性炭的用量通常为0.01%～0.5%。目的在于吸附热原、杂质和色素。活性炭在吸附热原、杂质和色素的同时，也会吸附主药。

国家药监局发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中明确指出，注射剂生产中建议不使用活性炭[1]。本文通过对配制后药液的性状、颜色、细菌内毒素和含量的对比研究，确定克林霉素磷酸酯的生产过程中是否必须使用活性炭。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

高效液相色谱仪(LC-20AT, 日本岛津)，钛棒(5 mm)，滤芯(0.22 mm、0.45 mm，材质：聚偏二氟乙烯，德国默克)，过滤器(316不锈钢材质，长沙楚天科技有限公司)。

1.2 试剂

克林霉素磷酸酯(浙江川南海翔药液有限公司)，苯甲醇(江苏平光制药有限责任公司)，依地酸二钠(Merck KGaA)，氢氧化钠(湖南尔康制药股份有限公司)，针剂活性炭(上海活性炭厂有限公司)。

2 质量控制

2.1 性状

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

2.2 颜色

取本品与黄色2号标准比色液比较，均不得更深。

2.3 细菌内毒素

取本品，依法检查(《中华人民共和国药典》2015年版二部附录)每1ml克林霉素中含内毒素的量应小于0.3EU[2]。

2.4 含量

取本品，依法检查(《中华人民共和国药典》2015年版二部附录)含克林霉素磷酸酯按克林霉素(C 18H 33ClN2O5S)计，应为标示量的90.0% ～110.0%[2]。

3 试验设计

为考察克林霉素磷酸酯注射液中，是否必须使用活性炭，以及活性炭对克林霉素磷酸酯

注射液质量有何影响，本实验设计两组对比试验进行研究。一组试验为：配制过程中，使用活性炭进行药液配制，活性炭的用量为0.2%[3]，符合活性炭常规用量要求。另一组试验为：配制过程中，不使用活性炭配制。

两组试验各配制三批药液，药液配制完成，经过预过滤后，取样进行药液的性状、颜色、细菌内毒素和含量的对比研究，从而确定克林霉素磷酸酯注射液生产过程中是否必须使用活性炭。

4 试验结果

4.1 性状与颜色

照中国药典2015版二部附录，对预过滤后的药液进行性状和颜色检测，结果见表1。

表1 活性炭对药液性状和颜色的影响结果

试验结果表明，两组试验药液的性状和颜色无明显差异。对原因进行分析，虽然活性炭具有吸附色素的作用，但在对原辅料的性状进行严格控制后，不使用活性炭也能满足药液性状和颜色的要求。

4.2 细菌内毒素

照中国药典2015版二部附录，对预过滤后的药液进行细菌内毒素检测，结果见表2。

表2 活性炭对细菌内毒素的影响结果

试验结果表明，两组试验药液的细菌内毒素无明显差异。对原因进行分析，虽然活性炭具有吸附细菌内毒素的作用，但通过对原辅料生产过程中细菌内毒素的控制，严格控制原辅料细菌内毒素的标准，不使用活性炭也保证药液满足细菌内毒素的要求。

4.3 含量

照中国药典2015版二部附录，精密量取预过滤后药液注入液相色谱仪，对预过滤后的药液进行含量检测，结果见表3。

表3 活性炭对含量的影响结果

试验结果表明，不使用活性炭配制的药液含量略高于使用活性炭配制的药液。对原因进行分析，有两方面的原因：(1)使用活性炭进行药液配制时，活性炭除吸附色素外，同时会吸收少量主成分，从而造成含量降低。(2)在预过滤结束后，使用氮气系统进行滤芯吹扫时，也不能完全除净残留的药液，导致活性炭中残留部分药液，从而导致含量略有降低。因此说明，活性炭对克林霉素磷酸酯注射液的含量有影响，使药液的含量略有降低[4]。

5 试验结论

通过本次试验可知，克林霉素磷酸酯注射液配制过程中使用活性炭会使药液的含量略有降低，不使用活性炭也不会对药液的性状、颜色和细菌内毒素产生影响，因此确定克林霉素磷酸酯的生产过程中可不使用活性炭。注射剂生产中建议不使用活性炭，是基于当前新形势下的合理建议。现在的原辅包生产工艺较以往已有很大提升，原辅料的性状、含量、细菌内毒素等均有很大提升，严格控制原辅料的质量标准，能够使整个医药产业链的转型升级，能够促进中国医药产业更高质量发展。