三乙烯二胺催化的丙二腈与α,β-不饱和吡唑酰胺的共轭加成反应

2020-11-27许宏明李国伟

山东化工 2020年21期

许宏明，李国伟

(1.泰州精英化成医药科技有限公司，江苏泰州 225300；2.长阳土家族自治县大堰乡大堰初级中学，湖北宜昌 443508)

共轭加成反应，也称Michael加成，具有高度原子经济性，在温和的条件下即完成碳碳键的构建。[1]该经典反应多年来一直是有机化学的研究热点，随着金属催化技术[2]和有机催化方法[3]日益完善，共轭加成反应也取得了可喜的进展。总结目前的研究成果我们发现，现在报道的方法所采用的给体和受体范围还相对有限。在众多的给体中，1,3-二羰基化合物和硝基烷烃因为活性较高而被广泛使用。这两类给体都含有两个氧原子，能与过渡金属络合物或有机催化剂通过“两点键合”的方式结合，从而导致给体被有效活化。尽管丙二氰的氰基具有丰富的转化潜能，但由于两个氮原子的孤对电子均为sp杂化，丙二腈只能以“单点键合”的方式与过渡金属或有机催化剂结合，这导致其在相应的共轭加成反应中表现出较低的反应活性。[4]另一方面，目前报道的Michael加成反应主要以α,β-不饱和烯醛/酮[5]和硝基烯烃[6]作为受体，而α,β-不饱和羧酸及其衍生物[7]作为受体的反应还有待进一步的研究。由于羰基与直接相连的杂原子的共轭效应使羰基的吸电子能力减弱，从而导致α,β-不饱和羧酸类化合物在共轭加成反应中反应活性不高。在本论文中，我们将进一步拓展共轭加成反应的底物适用范围，以丙二氰为给体，在三乙烯二胺的催化下与低活性的受体α,β-不饱和吡唑酰胺发生Michael加成反应。

1 实验部分

1.1 药品及仪器

肉桂酸及其类似物购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。3,5-二甲基吡唑、二环己基二亚胺(DCC)、三乙烯二胺(DABCO)、二氯甲烷、三氟甲苯、异丙醇(IPA)和四氢呋喃购自国药集团化学试剂有限公司。4-二甲氨基吡啶(DMAP)、丙二氰和苯胺购自北京伊诺凯科技有限公司。所有试剂均为分析纯，未经纯化直接使用。

瓦里安 400 MHz型核磁共振仪(氘代氯仿为溶剂，四甲基硅烷为内标)。

1.2 合成

1.2.1 受体的制备[8]

我们以肉桂酸及其类似物为原料，与氯代3,5-二甲基吡唑按照文献方法发生缩合反应，顺利得到以下五个α,β-不饱和吡唑酰胺，其核磁氢谱与文献一致。

1.2.2 丙二腈与α,β-不饱和吡唑酰胺的共轭加成反应[9]

将丙二腈(39.6 mg, 0.6 mmol)和α,β-不饱和吡唑酰胺1a(82.7 mg, 0.4 mmol)加入到4 mL反应瓶中，待两者溶于三氟甲苯(2 mL)后加入三乙烯二胺(9.0 mL, 0.08 mmol)。将反应体系置于室温下搅拌，待α,β-不饱和吡唑酰胺1a完全转化后(72 h)，经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)得98.0 毫克 3a，分离收率75%。白色固体，1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.26(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.76(dd, J = 19.4, 9.6 Hz, 1H), 3.87-3.92(m, 2H), 4.49(d,J= 5.2 Hz, 1H), 7.40-7.45(m, 5H)ppm。

加成产物3b和3c按照上述方法合成，反应时间均为72 h。

3b，白色固体，分离收率65%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.26(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.74(dd,J= 18.4, 6.8 Hz, 1 H), 4.00(dd, J = 18.2, 8.2 Hz, 1H), 4.49(d,J= 5.6 Hz, 1H), 4.58-4.64(m, 1H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.45(dd,J= 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.50(dd,J= 9.2, 2.4 Hz, 1H)ppm。

3c, 白色固体，分离收率81%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.27(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.84-3.92(m, 2H), 4.47(d,J= 4.4 Hz, 1H), 7.37-7.42(m, 4H)ppm。

化合物3d和3e以异丙醇(IPA)为溶剂按照类似方法合成，在反应完后减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)得目标化合物，反应时间均为72 h。

3d，白色固体，分离收率68%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.31(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.72(dd,J= 19.4, 9.4 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.83-3.86(m, 2H), 4.43(d,J= 5.2 Hz, 1H), 6.93-6.95(m, 2H), 7.33-7.36(m, 2H)ppm。

3e, 淡黄色固体，分离收率50%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.27(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.70(dd,J= 18.2, 7.8 Hz, 1H), 3.88(dd,J= 18.2, 6.6 Hz, 1H), 4.07-4.12(m, 1H), 4.51(d,J= 5.2 Hz, 1H), 6.39(m, 1H), 6.46(d,J= 3.6 Hz, 1H), 7.45(d,J= 0.8 Hz, 1H)ppm。

1.2.3 产物的氨解

待3a(39.2 mg, 0.12 mol)溶于四氢呋喃(1 mL)后，向溶液中加入苯胺(43 μL, 0.48 mol)，加热回流并搅拌过夜。一旦薄层色谱显示3a完全转化，立即减压蒸馏除去溶剂，混合物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)得到白色固体28.1 毫克，分离收率81%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.91(dd,J= 15.6, 4.0 Hz, 1H), 3.06(dd,J= 15.8, 9.4 Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 4.75(d,J= 4.4 Hz, 1H), 7.14-7.15(m, 1H), 7.25-7.40(m, 9H)ppm。

2 结果与讨论

如表1所示，在三乙烯二胺的催化下α,β-不饱和吡唑酰胺能顺利与丙二氰发生共轭加成反应，以中等以上产率(50-81%)得到相应的加成产物。我们建立的方法具有广泛的底物适用范围，各种不同电子性质的受体3c和3d均能够以满意的收率获得目标产物(entries 3 and 4)。需要注意的是，富电子的受体3d在三氟甲苯中表现出较低的反应活性，但是将反应溶剂更换为质子性的异丙醇后，加成反应顺利进行。如表1所示，位阻对反应表现出一定的影响，邻位取代的受体1b也能够被催化体系兼容(entry 2)。与对位取代的受体相比，反应以略低的产率获得加成产物。除芳环外，杂环取代的受体也是优良的反应受体，但是此时反应也需要用异丙醇作溶剂才能获得满意的转化率(entry 5)。