仑伐替尼联合洛铂、吡柔比星经TACE治疗不可切除肝癌患者的疗效评价

黄昕 ，江亮 ，何海燕 ，梁卫明

（广东医科大学附属医院，1.健康管理中心；2.介入病区；3.麻醉科，湛江 524000）

肝癌是常见的消化道恶性肿瘤。我国的肝癌发病率占据全球首位，肝癌的发病率在恶性肿瘤中占据第三，死亡率占据第二，成为的严重的公共卫生问题[1]。肝癌具有发病率高、预后差、并发症多、死亡率高的特点。早期肝癌主要是以手术方式治疗为主，早期肝癌无明显的临床症状，以至于很多肝癌患者确诊时已经是中晚期了，错过了最佳的手术治疗时间。通常中晚期的肝癌患者主要采用TACE进行治疗。有研究表明动脉灌注化疗药、碘化油能有效的减小肿瘤的体积，增加肿瘤区域中化疗药物的浓度达到持续杀灭的作用[2，3]。临床上治疗肝癌的化疗药有洛铂、吡柔比星等，有研究显示仑伐替尼现已广泛应用于晚期肿瘤[4-6]。本研究将探讨仑伐替尼联合洛铂、吡柔比星经TACE治疗不可切除肝癌患者的疗效评价。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2017年7月至2019年9月60例不适宜经外科手术治疗的原发性肝癌患者，按随机数字表法分为观察组和对照组各30例。对照组中男21例，女9例；年龄52-70岁，平均年龄（56.3±5.3）岁；病程 1-24 个月，平均病程（11.56±4.66）个月。观察组中男20例，女10例；年龄 51-71 岁，平均年龄（56.5±5.6）岁；病程 1-24 个月，平均病程（11.62±4.36）个月。两组患者性别、年龄、病程、肿瘤数目、肿瘤大小（长径总和）、肝功能Child-Pugh分级无明显差异 （P＞0.05），具有可比性。纳入标准：⑴均符合 《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》中原发性肝癌的诊断标准[7];⑵躯体无合并其他严重疾病；⑶既往无接受仑伐替尼、洛铂、吡柔比星进行化疗；⑷无语言交流、精神障碍者。排除标准：⑴患者伴有其他肿瘤或肿瘤有远处转移者；⑵躯体合并其他严重的疾病；⑶凝血功能严重异常者；⑷语言交流障碍、精神疾病者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及其家属对本研究知情同意，均签署本研究知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者完善术前的检查 （肝功能、肾功能、免疫六项、凝血功能等检查），经影像学手段确认肿瘤的大小，位置、数目。采用TACE治疗，患者取仰卧位，常规消毒、铺巾，在给患者进行麻醉后，采用改良Seldinger技术经右股动脉穿刺置管，常规用导丝引导，将5F导管置入腹腔，行腹腔干、肝动脉造影，了解肝动脉主干及分支的情况、明确肿瘤的部位、大小、数目、供血情况，依据血管的着色程度，选择供血动脉缓慢注药，对肿瘤进行碘油栓塞，观察沉积程度。对照组用药：洛铂（30mg/m2）、吡柔比星（50mg/m2），术后动脉穿刺点给予加压包扎处理，术后观察组口服甲磺酸仑伐替尼胶囊（Eisai Europe Ltd生产，规格4mg，注册证号：J20180052）8-12mg/次，1 次/d。 下肢严格制动 8h，严格卧床24h，严密观察生命体征的变化。术后3d复查血常规及生化指标，术后4周经CT检查，观察肿瘤的变化，决定是否再次化疗，两组患者均治疗2个月。

1.3 疗效评价 比较两组的临床疗效，以改良的实体瘤疗效评价作为标准[8]，分为完全缓解（CR）：目标病变在动脉增强期消失，部分缓解（PR）：动脉期强化的病灶的直径总和缩小≥30%，疾病稳定（SD）：肿瘤的变化介于PR与PD之间，疾病进展（PD）：动脉期强化的病灶的直径总和增加≥20%或出现新的病灶，有效率（RR）＝CR+PD，疾病控制率（DCR）＝CR+PR+SD。 比较两组 AFP、ACE、AST、白蛋白、血小板的下降病例数的情况。肝区疼痛的比较：疼痛消失则为完全缓解；疼痛明显缓解且不影响睡眠则为部分缓解；疼痛稍微缓解但依旧影响睡眠则为轻微缓解；疼痛感为减轻或加剧则为无效，总有效率＝（完全缓解+部分缓解+轻微缓解）/该组总人数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0软件处理研究数据，计量资料用（）表示，两组计量资料采用两独立样本t检验，计数资料用“%”来表示，两组计数资料采用χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 比较两组的临床疗效 观察组RR、DCR均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组的临床疗效（n，%）

2.2 比较两组 AFP、ACE、AST、白蛋白、血小板的下降情况 观察组AFP、CEA、AST下降的病例数均多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组白蛋白、血小板水平变化无明显差异，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 两组AFP、ACE、ALT、白蛋白、血小板的下降情况（n，%）

2.3 两组肝区疼痛对比 观察组肝区疼痛缓解的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

3 讨论

肝癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤。有数据显示，全球原发性肝癌人数不断上升，主要是60岁以上的男性为主[9]。治疗晚期肝癌主要是以化疗手段为主，主要是采用TACE的介入手术进行治疗，但是对于药物没有统一的标准，其治疗方案众多，多以抗代谢类、泊类、氟尿嘧啶类进行治疗[10，11]。由于肝细胞多耐药基因的表达，以至于对常规的化疗药物不敏感。仑伐替尼是一种多靶点受体络氨酸激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤内皮细胞的调节因子。早期用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型的甲状腺瘤[12]。2018年美国FDA批准仑伐替尼可用于治疗不可手术切除的肝癌治疗中[13-15]。

表3 两组不良反应的发生情况（n，%）

据本研究显示，观察组RR、DCR均高于对照组，提示了仑伐替尼是一种高选择性的化疗药物，主要作用的靶点有 VEGFR1-3、RET、FGFR1-4、c-KIT等，通过抑制肿瘤细胞的分裂和增殖且具有抑制血管内皮因子受体 （vascular endothelial cell growth factor receptor，VEGFR）1-3 的作用， 减少癌细胞及新生血管的生成，达到阻止病情的发展，延长患者生存时间的效果，与相关研究[16]表明一致，仑伐替尼在治疗原发性肝癌上有很好的临床疗效。观察组AFP、ACE、AST下降的病例数均多于对照组，仑伐替尼可明显减低血清中AFP、ACE、AST水平，提高整体治疗效果，提示仑伐替尼抑制癌细胞的增殖分裂，进而延缓肝功能的损伤。进年在肝癌研究中以索拉非尼作为对照组，只有仑伐替尼取得阳性结果，仑伐替尼相比于索拉非尼，其对VEGF-2的亲和力更强[17]。有相关研究表示[18]，仑伐替尼不良反应主要是高血压、腹泻、蛋白尿、肾受损和肾衰，在肝癌的治疗中，高血压的发病率达到76%，机制仍不清楚，但及时的对症治疗，症状能控制且停药后能自行好准或经对症处理可以好转，因此，在用药过程中需要密切关注生命体征，如出现动脉血栓栓塞的情况，需永久停用仑伐替尼。

综上所述，RR、DCR均升高，提示患者的生存时间可以得到一定的延长，指标的下降提示仑伐替尼有稳定肝功能的作用，不良症状可通过对症治疗缓解。仑伐替尼联合洛铂、吡柔比星经TACE治疗不可切除肝癌具有一定的临床疗效。