降脂类中药降脂成分及降脂机制的研究进展

李丹 ，董开心 ，刘燕华 ，许军 ，李铭东

（1.江西省妇幼保健院药剂科，南昌 330006；2.江西中医药大学药学院，南昌 330004）

如今由于人类饮食结构不当、运动缺乏、遗传因素以及糖尿病等所致的高脂血症已逐渐变成一种常见的临床疾病，是威胁人类生命健康的“三大杀手”之一。国家胆固醇教育规划（CCEP）确定，胆固醇（TC）＜5.18mmol/L 为正常值，甘油三酯（TG）＜2.26mmol/L是正常值，当血清或血浆中的TC或TG超过正常值时，称之为高脂血症[1]。目前，高脂血症的主要治疗手段是化学药物，经典的化学降脂类药物主要有他汀类、贝特类、依折麦布、胆酸螯合剂等，虽然这些降血脂类药物临床治疗效果明显，但作用靶点单一，容易引起不良反应，如大剂量的他汀类药物会引起血糖紊乱，横纹肌溶解，肝功能异常等[5]。相对而言，中药在高脂血症的治疗方面历史悠久，安全性高，多途径，价格低廉，且可多方联合应用，同时达到降血脂，抗氧化，降血糖，增强免疫力等标本兼治的作用[4]，所以逐渐受到患者和医生的重视。有数据统计发现常见降脂类中药主要集中分布于具有补益肝肾、活血化瘀、利水渗湿、消食降脂等作用的中药内[3]。笔者在此基础上，通过查阅统计药智网平台、《中国药典》、CNKI等数据库，对所得的降脂复方中成药的组方药进行统计，总计得到47种降脂类复方，64味单药，再对高频单药从降脂成分与机制两个方面做出综述，并分析中药在降脂方面的应用。

1 高脂血症的形成及降脂机制

高脂血症是指血液中的脂质浓度异常升高，包括TG高症、TC高症，TC和TG两高症，还有一种低密度脂蛋白（LDL-C）过高引起的脂质异常血症。高脂血症的衍生疾病有动脉粥样硬化（AS）、冠心病和其他一些外周血管疾病等，所以控制血脂在适当水平，不仅可以预防和减少动脉粥样硬化，而且可以减少心病等心血管事件的发生。

从中医的病因病机角度来讲[4]，高脂血症大多与饮食不节、过逸少劳、情志内伤、痰浊不化、瘀血阻滞、脏腑失调等有关，常见病位为脾，肾，肝；主要病性有痰、血瘀、湿、气阴两虚、气滞、阳虚、火（热）等。研究认为高血脂症的中医辨证和用药规律与现代医学研究的血清TG、TC、LDL-C、高密度脂蛋白（HDL-C）、凝血酶原时间（PT）、谷丙转氨酶（ALT）等指标的变化量以及3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 （HMG-COA）、胆固醇特殊转运蛋白（NPC1L1）、胆固醇 7α-羟化酶（CYP7A1）、脂蛋白酯酶（LPL）、肝酯酶（HL）、胰脂肪酶（LPS）等蛋白的表达量密切相关[2，11]。

目前降血脂机制主要有以下四种途径：

1.1 影响TC途径 HMG-COA还原酶是TC合成过程中的关键节点，AMPK信号通路的激活会使HMG-COA还原酶磷酸化，所以抑制AMPK信号通路，抑制HMG-COA还原酶的活性，可阻止内源性TC的合成。CYP7A1是TC胆汁酸（TBA）代谢的关键酶，它的含量增加会促进TC向TBA的转化，促进TC代谢，所以上调CYP7A1 mRNA的表达量可达到降脂目的[7-10]。

外源性的TC来源于肠道吸收的食物中，在肠粘膜吸收TC的过程中NPC1L1起到至关重要的作用，选择性地抑制NPC1L1活性，可有效减少肠道内TC的吸收，降低血清TC的含量。胆酸盐(BAs)是肝脏中合成的一种两性TC类似物，会增加外源性TC的吸收，部分降脂类化学成分便通过与Bas的结合而影响脂质在肠道内的消化与吸收，使BAs排出体外，促使TC向BAs的转化，降低TC的含量[6]。

TC主要分为两类：HDL-C和LDL-C，其中LDL-C俗称为“坏的TC”，当其过量时，氧化修饰过的oX-LDL便沉积在血管内壁上形成斑块，是致动脉粥样硬化的危险因素。而HDL-C被俗称为“好的TC”，可转载沉积的TC到肝脏进行代谢，是抗动脉粥样硬化的重要因素。卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）是一种血浆酶，它既可以催化成熟HDL蛋白的生成，升高HDL-C的水平，又可以通过转运TC，加速TC分解代谢[10]。

1.2 影响TG途径 食物中的TG在小肠中被LPS分解为脂肪酸和3-单酰基甘油酯，从而被机体吸收，所以抑制LPS活性，使食物中的TG不能被水解，使机体不能对TG吸收。激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）是脂肪分解过程中的限速酶，它的磷酸化会促进脂肪动员过程，将TG水解为甘油二酯及游离酯酸，减少血液循环中的TG含量。 肝素化血浆总酯解酶（PHTA）兼具LPL和HL的活性，可加快血清中TG和其他含有TG脂蛋白的代谢[7]。

1.3 同时影响TC和TG途径 HL和LPL均属于糖蛋白，后者属于丝氨酸活性酶类受过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）的激活，两者功能相似，均可催化乳糜颗粒（CM）和VLDL颗粒中的TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯，导致游离磷脂和未脂化TC转移并合成HDL-C。

1.4 基因组学干预 有研究表明LIMA1基因突变可能会对降血脂药物的研究带来新的思路，该研究发现家族性低血脂成员体内LIMA1基因缺失突变K306fs[26]，血浆中TC总量和LDL-C水平普遍较低，且患有AS等心脑血管疾病的风险低于普通群体。实验表明LIMA1通过介导小肠上皮细胞NPC1L1蛋白和肌球蛋白（myosin Vb）蛋白的相互作用，参与NPC1L1蛋白转运，从而降低TC的吸收。

2 高频降脂类中药降脂成分及降脂机制

历代中医学大家认为高血脂症为本虚标实，属“血瘀”、“痰浊”等范畴，该病症分为痰浊内阻证、脾虚湿盛证、气滞血瘀证和肝肾阴虚证，故治疗时多采用具有滋阴养血、活血化瘀、补益肝肾、消食降脂、清热解毒等作用的药物。

对统计所得64味单药，进行频率统计，总计频率为200，对功效归属统计分析后作高频药效归属三维柱状图，取排名前5的高频降脂类中药功效归属分别为补虚类、活血化瘀类、消食类、清热类、利水渗湿类，见图1。对上述归属项下的单药进行频率分析并作频率分布极坐标柱状图，见图2（a、b、c）。通过上述统计分析后对高频单药分布规律作图，见图3，取排名前5的单药分别为山楂、何首乌、丹参、决明子、泽泻。

图1 高频药效归属三维柱状图

图2 功效归属项下单药频率极坐标柱状图

图3 高频降脂类单药饼状图

2.1 山楂的降脂成分与机制 山楂为药食同源植物之一，别名红果、棠棣、绿梨、北山楂，为蔷薇科植物山里红 (Crataegus pinnatifida Bge.Var.major N.E.Br.)或山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)的干燥成熟果实，味酸、甘，微温，归脾、胃、肝经，最早记载于《本草经集注》，具有化浊降脂、消食健胃、行气散瘀之效，主含黄酮类、黄烷及其聚合物类、三萜类和有机酸类等多种化学成分，现代药理学证明上述化学成分主要具有调节血脂、保肝、降压、助消化、强心、抗氧化、抗肿瘤、抗菌等作用，黄酮类单体如槲皮素，金丝桃苷等可协同作用抑制HMGCoA还原酶活性，抑制TC合成，调节LDL-R的转录水平，降低血清中 TG和 LDL-C的含量[21，22]。Kwok等[25]在研究过程中给予模型组80%乙醇山楂提取物（主要含有绿原酸、金丝桃苷、异槲皮素、槲皮素），发现模型组血清中TC含量降低、大动脉恢复舒张、动脉粥样硬化症状改善、肝脏脂质减少，推测其作用机制可能是通过上调肝脏CYP7A1 mRNA表达促进肝脏内TC的转化。Niu等[23]通过体内实验研究服用了山楂黄酮类提取物的高脂模型小鼠，肝脏内PPAR-α和β-氧化相关酶的表达量增加，脂肪氧化降解增加，血脂水平减少。熊果酸和齐墩果酸等山楂三萜类化合物协同作用可以在一定程度上降低LDL-C水平，升高HDL-C水平，增强降脂酶的活性，增加TG的被吞噬量，抑制LCAT活性，抑制TC的合成。山楂果胶五糖（HPPS）在一定程度上可以通过促进TC的排泄，而降低小鼠血清TC、LDL-C和肝脏TC水平。

2.2 何首乌的降脂成分与机制 何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根，性微温，归肝、心、肾经。生首乌味甘、苦、性平，具解毒消痈、截疟、润肠通便的功效，用于风疹瘙痒、久疟体虚、肠燥便秘等症，制首乌味甘、涩、微温，具有化浊降脂、补益精血、固肾乌须之效，常用于治疗血虚萎黄、高脂血症等[12]。何首乌的主要活性成分有蒽醌类、二苯乙烯类、磷脂类、黄酮类和酚类等[13]，其中多羟基二苯乙烯化合物——2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷 (TSG)是何首乌中主要的水溶性成分，也是何首乌的质量控制指标，该成分具有抗氧化，降血脂，保护血管上皮细胞等生物活性，有研究证明证明该化合物是何首乌调血脂的主要活性成分之一，调脂机制可能是通过调控LDL-RmRNA的表达，从而降低血清TC和LDL-C含量[15]。此外，有研究认为TSG可增加血清中HDL-C、一氧化氮（NO）和超氧化物歧化酶（SOD）的含量，降低 TC、TG、LDL-C 和丙二醛（MDA）的含量以及TC/HDL-C的比率，减少血管内膜的脂质浸润，通过抗氧化实现调脂作用。何首乌的蒽醌类成分也可以通过泻下作用，抑制脂质的吸收，加速TC的代谢，影响HMG-CoA还原酶以及CYP7A1活性，抑制内源性TC的合成，促进胆汁酸的排出。首乌中其他各类化学成分如总苷、多糖、游离蒽醌等化合物在不同配比之下联合应用的降脂效果也有所差别[14]。

2.3 丹参的降脂成分与机制 丹参是常用活血化瘀类药，以其为君药的复方丹参滴丸在临床上多与其他降脂类化学成分配伍应用以达到更有效的治疗[16]。 丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.）又称赤参、紫丹参、红根等，唇形科鼠尾属植物丹参的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》。丹参味苦，微寒，具有通经止痛、活血化瘀、清心除烦、凉血消痈等功效，常用于治疗瘀血诸证、心悸失眠、疖痈肿毒、热病烦躁、热痹疼痛、胸痹心痛、脘腹胁痛等。丹参的主要有效成分包括脂溶性丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮及丹参素、丹酚酸等，现代药理研究表明丹参提取物具有保护血管内皮细胞、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、改善微循环等药理作用[17]，其中以丹参酮和丹参素对心血管药理作用的研究较为广泛[18，19]，该成分在临床上常与他汀类降脂药联合应用治疗心血管周边疾病。李士侠[10]通过高脂血症大鼠实验发现，水溶性丹参素具有降低高脂血症模型大鼠血脂水平的作用，其降脂机制可能是上调LCAT和CYP7A1基因和载脂蛋白 （apoA）、下调apoB，促进 HDL-C的转运作用，同时减轻肝脏脂肪病变。高云飞[20]在实验过程中在对高血脂症模型大鼠给予丹参酮ⅡA磺酸钠治疗后，利用Western blot技术检测 PI3K、p-Akt、p-mTOR 及 Beclin1 蛋白的表达量，发现PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白水平上调，Beclin1蛋白表达水平下调，由此得出，丹参酮ⅡA可能通过调控PI3K/Akt/mTOR自噬信号通路，增强模型大鼠肝脏的自噬水平，减少肝内脂质沉积。

2.4 泽泻的降脂成分与机制 泽泻汤为 《金匮要略》中常用的降脂方，研究认为泽泻汤的降血脂机制可能是通过抑制HMG-CR、脂肪酸合成酶（Fasn）的表达，抑制TC的合成，降低血清 TC、TG等生化指标。泽泻在《神农本草经》为上等药品，它是泽泻科植物泽泻 [Alisma orientatlis(Sam.)Juzep.]的干燥块茎，其性寒，味甘、淡，入肾、膀胱经，具有利水渗湿、泄热、化浊降脂等功效，用于高脂血症、小便不利、水肿胀满、泄泻尿少、痰饮眩晕、热淋涩痛等病症。三萜类和倍半萜类是泽泻萜类化合物的主要化学成分，前者主要包括泽泻醇A、泽泻醇B及泽泻醇对应的乙酸酯，后者有环氧泽泻烯，泽泻萜醇A、B、C等愈创木烷型化合物，其中三萜类化合物中以泽泻醇A-24-醋酸酯的降脂作用最强。泽泻的醇提物、水提物、乙酰泽泻醇A、乙酰泽泻醇B均有良好的降血脂作用，能显著减少高脂饮食大鼠血清 TC，TG和LDL-C水平，升高HDLC浓度，降低HMG-CoA还原酶活性，促进肝脏分泌apoB，且存在剂量依赖性关系。醇提取物的降脂作用可能与影响高血脂大鼠溶血磷脂酰胆碱类(Lyso PCs)血清水平有关，水提取物的降脂机制可能与下调脂肪形成转录因子PPARs和相关基因C/EBPβ，AP2表达，下调肝脏二脂酰甘油酰基转移酶2（DGAT2）及Fasn表达，减少与细胞自噬相关的蛋白和基因表达有关[27.28]。泽泻总三萜组实验小鼠与正常饲养对照组差异基因超过2800个，包括调控脂代谢的PPARα和调控糖代谢的PPARγ，这说明可能存在能同时激活PPARα、PPARγ受体，或者调控CYP7A1和CYP8B1的物质，这也说明泽泻三萜降脂作用多信号、多途径、多靶点的[29]。

2.5 决明子的降脂成分与机制 决明子也是药食同源植物，豆科植物决明(Cassiaobtusifolia L.)的干燥成熟种子，性味甘、苦、咸、微寒，归肝、大肠经，具有清热明目、润肠通便之效。决明子的主要活性成分为蛋白质、多糖、蒽醌类化合物和苯并吡咯酮类等，其中蒽醌类物质是决明子降血脂的有效部位。实验发现决明子可能通过蒽醌类化合物的导泻作用，减少外源性脂质的吸收，增加其排泻，减少内源性TC的合成，降低血清TC、TG及LDL-C水平，提高HDL-C水平，有一定的量-效关系。Mei Lu等[30，31]发现降TC益生菌和蒽醌类物质联合应用可上调CYP7A1、LDL-R和法尼基衍生物X受体（FXR），下调 HMG-CR 的表达，上调 PPAR-α 水平，下调SREBP-1C水平，调节肝脏内脂质代谢。

3 讨论

虽然，目前在降血脂类药物的临床应用方面，化学药物仍然占据着巨大的市场，但中药在降血脂方面有着悠久的历史和独特优势，标本兼治的优点较为突出，这也是化学药所不能比拟的。本文通过统计中药在调脂复方中的应用频率，总结分析了丹参、何首乌、山楂等五味中药的降脂成分主要有蒽醌类，黄酮类，萜类等，这类成分的结构特征大都含有酯基、羟基与羧基，推测这些活性成分可能对某些蛋白具有相同的药效团模型，这也许会对降脂类活性成分的结构优化有一定的参考意义。

降脂类中药的发展研究正处于瓶颈期，由于降脂类中药的活性成分和作用机理等研究内容尚不明确，导致无法长期监控降脂类单药及复方药物的临床药理活性数据和不良反应等数据，所以关于中药有效活性成分的药代动力学研究也相应较少。未来我们应该加强降脂类中药活性成分的分离与鉴定，深入研究中药活性成分降脂机制，利用中药成分多靶点，多途径的作用特点，加强中药与化学药物以及中药复方之间的联合应用，不断完善中药降脂类活性成分的优化改造，拓宽中药在降血脂领域的研究，提高中医药在高血脂症领域的应用地位。