新生儿Zellweger综合征1例的临床及基因诊断

冯雪 李基 伍丽

（深圳市儿童医院新生儿科，广东深圳518038）

Zellweger综合征（Zellweger syndrome，ZWS）是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，属于过氧化物酶体疾病。该病是一组过氧化物酶体功能受损的异质性遗传性代谢病，在大多数情况下，会导致不同程度的神经功能障碍[1]。过氧化物酶体疾病分为两个主要的类别[2]：过氧化物酶体生物发生异常及单一过氧化物酶体酶缺乏。ZWS属于前者，是婴儿早期最常见、最严重的过氧化物酶体疾病。发病率约为1/50，000[3]。新生儿主要表现为神经系统异常：肌张力低下、喂养困难、新生儿惊厥，头面部畸形如大囟门、前额突出、眼距过宽，肝脏异常如肝大、黄疸、胆汁淤积及肾囊肿等。ZWS临床表现复杂，缺乏特异性。本研究回顾性分析我院收治的1例ZWS新生儿临床资料并结合全外显子基因检测结果及相关文献进行复习，以探讨其临床及基因诊断、鉴别诊断，加深临床医生对本病的认识。

1 病例资料

1.1 入院情况：患儿女，因“肌张力低下19天”入院。系G2P2，胎龄37+5周，顺产娩出，出生体重2350g，Apgar评分1分钟8分，5分钟8分，10分钟9分。父母非近亲结婚。1兄体健。入院查体：体重2.25kg，反应可，哭声低。前囟4cm×5cm，张力正常。左侧眼裂较右侧小，口周无发绀，高腭弓，心肺查体无特殊。腹饱满，肝脾无肿大。双手垂腕，双足内翻，双下肢无浮肿，四肢肌力2～3级，肌张力减低。原始反射存在。

1.2 辅助检查：血、尿、便常规、心肌酶、肾功、电解质、凝血四项、TORCH、血、尿CMV-DNA、性激素五项、肾上腺皮质激素六项未见异常。肝功能：GGT 280IU/L、AST 532 IU/L、ALT 354 IU/L 7d 复查：总胆汁酸测定 111.0μmol/L、GTT 341IU/L、AST 178IU/L、ALT 147IU/L。胸片：双肺纹理增多。超声检查：心脏房水平左向右分流（2mm），左室整体舒张及收缩指标正常。消化道：考虑先天性胆管扩张症。盆腔：双侧卵巢未显示。泌尿系：考虑双肾多囊性病变。肌电图：各神经起初潜伏期延长，波幅降低、速度减慢。双侧正中、右侧尺神经波幅降低、速度减轻减慢或大致正常。选择性查双侧胫前肌EMG：未见异常。眼底检查未见异常。血、遗传代谢病筛查无明显异常。颅脑MR：双侧大脑半球可疑神经元移行障碍。吸吮吞咽评估功能不良。

图1 患儿及其父母基因测序图（箭头所示为突变位点）

1.3 诊治经过：患儿生后即出现肌张力低下，吞咽及吸吮障碍，出生16d出现谷丙转氨酶升高。入院后予保暖、箱内吸氧、静脉营养、深度水解配方奶管饲，熊去氧胆酸利胆、吸吮吞咽康复训练等治疗，患儿仍肌张力低下、喂养困难，入院19d家长考虑预后不佳自动出院。随访至2月龄，婴儿出现口角抽动、眨眼及肢体抖动，家长未予治疗。

2 基因检测分析

PEX1基因（染色体位置 chr7：92147046，参考基因组hg19）第5个外显子发生纯合变异：（NM_000466.3）：c.782-783delAA。该变异为移码突变，对应编码蛋白质自第261氨基酸Gln开始发生移码，并使得蛋白质翻译提前终止。预测可能导致所编码的蛋白质发生截短从而丧失其正常功能。家系验证患儿父母均为杂合携带，详见图1。该变异在参考人群数据库中频率极低，其中在ExAC外显子数据库中频率为0.00004175（其中东亚人群的频率为0.0000648），在gnomAD外显子数据库中频率为0.0000361（其中东亚人群的频率为0.0001089）。dbSNP154数据库有收录（rs749067142）。依据ACMG变异分类指南，这个变异为“2类-可能致病”。

3 讨论

过氧化物酶体病属遗传性极长链脂肪酸代谢病。过氧化物酶体可将极长链脂肪酸（Very long chain fatty acid，VLCFA）的 β-氧化，以及催化过氧化氢分解[4]。过氧化物酶体是VLCFA被氧化的唯一部位。过氧化物酶体疾病的主要神经病理学特征为神经元迁移和分化缺陷[5]。本例颅脑MR提示双侧大脑半球可疑神经元移行障碍，符合该病神经病理学特征。

过氧化物酶体疾病的临床表现随年龄而变化[6]：新生儿期特征性的表现为肌张力过低、癫痫发作、颅面畸形和骨骼异常。文献复习结果显示[7]，新生儿惊厥发生率明显低于肌张力低下，肌张力低下可能是新生儿ZWS典型表现。本例患儿住院期间亦无明显惊厥。因此ZWS新生儿应与缺氧缺血性脊髓病、先天性感染、脊髓性肌萎缩（SMA）等肌张力低下的疾病鉴别。另外血浆VLCFA检测对于ZWS的诊断具有重要意义。

PEXl基因变异是ZWS起病的最主要原因。本例PEX1基因（染色体位置chr7：92147046，参考基因组hg19）第5个外显子发生纯合变异：（NM_000466.3）：c.782-783delAA。该变异为移码突变，对应编码蛋白质自第261氨基酸Gln开始发生移码，并使得蛋白质翻译提前终止。文献复习结果显示新生儿期起病的ZSD患儿携带的变异类型大多为移码变异，该类变异对于蛋白功能影响较大，与ZSD的严重表型及不良预后密切相关。因此，遗传学检测及基因型表型分析对于ZSD的诊断以及预后判断具有重要意义[9]。

目前，Zellweger综合征暂无特效治疗方法。PEX基因检测是早期诊断、早期治疗以及产前咨询、产前诊断的关键，胃造瘘，提供热量，补充维生素，胆酸及应用抗癫痫药物，监测肝功能，凝血功能可延长ZWS患儿生存期。