康复新液用于治疗复杂性创面损伤的疗效和安全性的Meta分析
2020-11-26杨连珠
欧 玲，杨连珠，彭 芳*
（1.大理大学药学与化学学院，云南大理 671000；2.德宏州妇幼保健院，云南德宏 678400）
复杂性创面，又称难愈性创面、毁损性创面，是指由多种因素造成，同时伴随机体组织暴露、感染、坏死、缺损，且难以自愈的深度创面。其形成原因大体可分为三种：第一种为外因性，包括外伤性如烧烫伤、放射损伤、医源性等；第二种为内因性，包括糖尿病足，血管性、自身免疫性溃疡，肿瘤（手术切除）等；第三种为复合性，如褥疮〔1〕。复杂性创面是外科创伤最严重的并发症之一，具有反复发作、难以自愈的特点〔2〕，若未能及时处理或处理不当，则会增加创面感染的概率。近年来，随着研究的不断深入，对复杂性创面治疗的手段越来越多〔3〕，主要有负压封闭引流（VSD）技术，物理疗法如红外线、光子疗法，生长因子类药物，基因治疗，新型敷料的使用，软膏类药物，中医药应用等〔3-4〕。
康复新液自美洲大蠊提取而得，既可口服，也可外用，具有修复创面、抗炎、消肿、增强免疫力、修复皮肤黏膜辐射损伤、抗肿瘤等药理作用〔5-6〕。临床研究报道，康复新液能够有效修复由烧烫伤、术后感染等各种原因引起的深度创面损伤，但对其疗效和安全性缺乏系统的认识，因此，本文对康复新液用于治疗复杂性创面损伤的疗效和安全性进行Meta 分析，以期为临床的合理用药提供参考依据，以及为进一步临床研究奠定基础。
1 资料与方法
1.1检索策略计算机检索PubMed、Cochrane 图书馆、中国知网期刊数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方知识服务平台。中文检索词：康复新、创面、烧烫伤、术后、糖尿病足、压疮、放射损伤；英文检索词：Kangfuxin、wound。检索时限为建库至2020年2月。
1.2文献纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 ①研究类型：中英文随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）；②研究对象：皮肤有深度创面的患者，致伤原因不限；③干预措施：对照组采用常规方法处理创面，观察组采用康复新液处理创面；④结局指标：总有效率、创面愈合时间、视觉模拟评分法（VAS）等。
1.2.2 排除标准 ①重复发表文献；②对照组采用康复新液治疗；③观察组除使用康复新液治疗外，还使用了对照组未使用的其他疗法；④未设对照组；⑤动物实验文献；⑥报道数据不完整或结局指标过少。
1.3文献资料提取依据上述文献的纳入与排除标准，由两名研究者独立进行文献筛选。若筛选结果存在不同意见，则对文献展开讨论，若还未解决，则需交给第三名研究者协助判断。文献提取内容主要包括文章的第一作者、研究发表年份、纳入病例数、干预措施以及评价结局指标。
1.4文献质量评价按照Cochrane Handbook 5.1.0标准对纳入的文献进行质量评价。评价项目内容有：随机分配序列的产生方法；随机分配序列的隐藏方法；对研究者和受试者实施盲法的方法；对评价者实施盲法的方法；结局数据的完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源。按照“低风险”“未知风险”“高风险”对上述项目进行判定。
1.5统计分析方法采用RevMan 5.3 软件对纳入指标进行Meta 分析。计数资料采用比值比（OR）作为效应指标，计量资料采用均数差（MD）作为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%的置信区间（CI）。然后采用χ2检验对异质性进行检验，检验水准α=0.1，并结合I2值定量判断异质性的大小。若纳入的各项研究结果间具有统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），则选择随机效应模型进行分析。在各研究结果之间异质性显著的情况下，应进一步分析造成该指标分析结果异质性显著的原因，一般采用亚组分析或敏感性分析来对结果进行进一步的评估。若纳入的各项研究结果间不具有统计学异质性（P ≥0.1，I2≤50%），则选择固定效应模型进行分析。
2 结果
2.1文献检索结果与质量评价本次研究共检索文献278 篇，通过剔除重复文献、不相关文献，阅读标题及摘要后得到文献32篇，进一步全文阅读剩余文献进行筛选，最终纳入7篇RCTs文献〔7-13〕，其中中文文献7 篇，英文文献0 篇，共531 个样本量。文献筛选流程图见图1，纳入研究的基本特征见表1，方法学质量评价见图2～3。
图1 文献筛选流程图
表1 纳入研究基本特征表
图2 纳入文献偏倚风险图
图3 纳入文献偏倚风险总结图
2.2 Meta分析结果
2.2.1 总有效率 纳入文献〔7-13〕均比较了观察组与对照组之间的总有效率，纳入研究病例数为531例，其中观察组268 例，对照组263 例。各研究间不具有统计学异质性（P=0.98，I2=0%），故选择固定效应模型。森林图显示观察组治疗创面损伤的总有效率高于对照组［OR=5.63，95%CI（2.89，10.97）］，且差异具有统计学意义（P＜0.001）。见图4。
2.2.2 创面愈合时间 纳入文献〔7-13〕均分析了康复新液对创面愈合时间的影响，纳入研究病例数为531 例，其中观察组268 例，对照组263 例。各研究间具有统计学异质性（P＜0.001，I2=99%），故选择随机效应模型。森林图显示与对照组相比，观察组能够明显缩短创面愈合时间［MD=-4.83，95%CI（-8.43，-1.22）］，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。见图5。
图4 总有效率Meta分析森林图
图5 创面愈合时间Meta分析森林图
2.2.3 VAS 评分 4 项研究〔9-11，13〕报告了观察组与对照组在治疗创面损伤的VAS 评分结果，纳入研究病例数为333 例，其中观察组169 例，对照组164 例。各研究间具有统计学异质性（P＜0.001，I2=93%），故选择随机效应模型。森林图显示与对照组相比，观察组能够明显减轻患者的疼痛程度，在降低疼痛评分方面的差异具有统计学意义［MD=-0.91，95%C（I-1.24，-0.58），P＜0.001］。见图6。
图6 VAS评分Meta分析森林图
2.2.4 安全性评价 纳入研究中，有2项研究〔9，12〕提到在治疗过程中是否出现不良反应。其中李良增〔9〕研究报道，在治疗过程中两组患者均无明显药品不良反应发生；赵云伟〔12〕研究报道，在治疗过程中，仅对照组出现8 例不良反应，局部皮肤过敏5 例，局部皮疹3 例，观察组无不良反应。其余纳入研究未对不良反应进行相关阐述，说明康复新液治疗创面损伤的安全性良好。此外，查阅康复新液临床治疗创面损伤的更多文献，不良反应事件报道较少，也说明康复新液良好的安全性。
2.2.5 敏感性分析 本次Meta 分析通过改变效应模型（固定或随机）以及分别剔除各项研究，对评价指标进行敏感性分析，分析前后的结果未发生明显变化，表明本次研究敏感性较低，分析结果具有良好的稳定性。
如对VAS 评分这一指标进行敏感性分析，采用固定效应模型，结果显示，P 值与I2值不变，观察组与对照组之间差异有统计学意义［MD=-0.86，95%CI（-0.93，-0.79），P＜0.001］。见图7。逐一剔除各项研究后再进行分析，发现剔除李良增〔9〕的临床研究后，异质性明显下降，其余3 项研究间无统计学异质性（P=0.86，I2=0%），说明VAS 评分这一项的异质性主要来源于该研究，然后选择固定效应模型进行分析，结果为观察组与对照组在降低疼痛评分方面的差异仍有统计学意义［MD=-1.08，95%CI（-1.18，-0.98），P ＜0.001］，表明该结局指标具有良好的稳定性。见图8。
图7 VAS评分Meta分析森林图
图8 VAS评分Meta分析森林图（剔除李良增研究）
3 讨论
3.1纳入研究的方法学质量本次纳入的7 篇文献研究，均采用随机分配原则，其中6 项研究〔7，9-13〕采用随机数字表法，1 项研究〔8〕虽提到对研究对象进行了随机分组，但随机序列的产生方法未提及，且各纳入研究的分配隐藏方法不知；仅1 项研究〔8〕提到采用双盲法，导致可能存在潜在的选择偏倚和实施偏倚；6 项研究〔7-9，11-13〕描述了结局数据的完整性，另有1 项研究〔10〕在报道复发率时有研究对象减少的情况，但不会对整体结果产生影响；且由于纳入研究提供的信息有限，故无法判断其他偏倚来源。
3.2康复新液对复杂性创面的疗效及安全性分析Meta 分析结果显示，与对创面进行常规换药相比，康复新液处理创面能够明显增加治疗的有效率，缩短创面愈合的时间，改善患者的疼痛程度，且具有良好的安全性。此外，康复新液处理创面还能加快创面分泌物消失〔8，12〕，促进创面腐物脱落〔10〕等。
复杂性创面是由多种因素引起的病理过程。康复新液具有养阴生肌、通利血脉之效，可用于外伤、烧烫伤、褥疮等复杂性创面〔12〕，是治疗深度创面常用中成药〔14〕。文献报道，康复新液能够促进创面细胞外基质（ECM）的合成与分泌〔15〕，具有表皮生长因子（EGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）样作用〔16-17〕，能够促进肉芽组织生长及血管生成〔18-19〕，同时还能够激活创面免疫活性细胞，增强创面免疫力，从而促进创面修复。
3.3本次Meta分析的局限性①纳入文献研究均为国内研究，数量较少，国外缺少符合纳入标准的随机对照研究，可能存在文献收录不全的情况而导致偏倚；②纳入研究的样本量较小，且总体质量不高；③纳入研究的样本特征，如患者体质、创伤原因等，可能增加结果的异质性。
4 讨论
虽然本次分析初步得出了康复新液治疗复杂性创面损伤具有良好的临床效果及安全性，但结果仍存在较大的局限性。在后续研究中，研究者应该进行严谨的高质量、大样本的随机对照试验，以期为康复新液治疗复杂性创面损伤提供更充分的证据，来指导临床合理用药。
