口服氟嘧啶与静脉注射5-氟尿嘧啶治疗晚期结直肠癌患者的效果

王作鑫

（凤城中心医院普外科，辽宁 丹东 118100）

结直肠癌是全球第四大常见的肿瘤，美国癌症协会报告称2016年仅在美国就有134490例结直肠癌新发病例[1]。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是治疗结直肠癌最常用的药物之一，经静脉持续输注是其最佳的给药方式[2]。然而，持续静脉输注5-Fu需留置导尿管和输液泵，这通常会导致血栓的形成或发生感染。有研究指出，血栓、感染等并发症的发生率为20%～60%，会导致患者的住院时间显著延长[3]。目前临床口服的氟嘧啶类药物主要包括S-1和卡培他滨。S-1由替加福、5-氯-2,4-二氢嘧啶及草酸钾组成。5-氯-2,4-二氢嘧啶可通过增强5-Fu的活化来抑制二氢嘧啶脱氢酶（一种降解5-Fu的酶）。草酸钾降低肠毒性，抑制肠黏膜中5-Fu的活化[4]。卡培他滨能通过三步酶促级联反应优先在肿瘤组织中产生氟尿嘧啶，而转化为氟尿嘧啶的最后阶段是由胸苷磷酸化酶催化的，胸苷磷酸化酶在肿瘤中的活性明显强于健康组织[5]。有学者指出，口服氟嘧啶可减少结直肠癌患者治疗过程中的不良反应。本研究旨在探讨口服S-1或卡培他滨治疗与经静脉注射5-FU治疗结直肠癌患者的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据纳入标准收集2015年1月至2017年5月凤城中心医院收治的150例晚期结直肠癌患者，根据其在住院期间选择的治疗药物分为试验组（98例）和对照组（52例）。纳入标准：①经组织学或细胞学检查确诊为结直肠腺癌；②年龄＞18岁；③卡氏（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70%；④预期寿命≥3个月。所有患者签署书面知情同意。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者的一般资料见表1。

1.2 方法 试验组予以卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073023）口服，每日2次，每隔12 h服用1次，于饭后30 min内（早餐或晚餐）口服，每次口服剂量为1250 mg/m2，3周为1个治疗周期，治疗2周后休息1周，间断给药。S-1以体表面积（BSA）依赖性剂量（BSA＜1.25 m2，80 mg/d；1.25～1.50 m2，100 mg/d；≥1.50 m2，120 mg/d），每日口服2次，连续治疗14 d。对照组予以静脉滴注5-Fu 425 mg/m2，滴注时间为6～8 h，连续给药5 d，4周为1个治疗周期。对于有反应的患者和病情稳定的患者，治疗可延长至48周或更长时间，由主治医师根据患者的恢复情况决定。所有患者在完成1个治疗周期后开始评估。

1.3 观察指标 ①比较两组患者的治疗效果。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失，持续4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤灶体积缩小至少30%且持续4周以上；疾病稳定（SD）：肿瘤灶体积缩小不足30%或增大少于20%；疾病进展（PD）：肿瘤灶体积增大至少20%或出现新的病灶。治疗有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%；疾病控制率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。②评估两组患者的生存情况，包括无进展生存期和总生存期。无进展生存期为从开始治疗到疾病进展或死亡的持续时间。生存期为从开始治疗到任何死亡原因的持续时间。③比较两组患者不良反应发生情况，包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、恶心、呕吐、疲劳、手足综合征、厌食、口腔炎及神经病变等。

表1 两组患者的一般资料比较[n（%）]

1.4 统计学分析 本研究的主要终点为治疗的有效率和疾病控制率。次要终点为包括无进展生存期、总生存期及不良反应。采用Kaplan Meier绘制无进展生存期和总生存期曲线。采用χ2或Fisher精确检验对分类变量进行比较；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 试验组口服S-1患者的治疗有效率、疾病控制率分别为18.00%、70.00%，口服卡培他滨患者治疗有效率、疾病控制率分别为20.83%和68.75%，对照组治疗有效率、疾病控制率分别为21.15%、69.2%。两组治疗有效率、疾病控制率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组生存情况比较 口服S-1或卡培他滨的患者中位无进展生存期分别为9.00、8.80个月，对照组中位无进展生存期为9.10个月。口服S-1或卡培他滨中位总生存期分别为17.90、17.50个月，对照组中位总生存期为18.3个月。两组无进展生存期和总生存期比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见图1、2。

2.3 两组不良反应发生情况比较 试验组口服S-1与卡培他滨的患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组3～4级腹泻、手足综合征及厌食症发生率明显高于对照组（P＜0.05）；对照组3～4级口腔炎、中性粒细胞及血小板减少发生率明显高于试验组（P＜0.05）。见表3。

图1 试验组与对照组无进展生存期比较

图2 试验组与对照组总生存期比较

表3 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨 论

如今，5-Fu仍然是最常用的抗肿瘤药物之一，对胃肠道肿瘤具有显著的治疗效果[6]。经临床试验提示，静脉注射氟尿嘧啶可能是最佳的给药方式，但是反复静脉注射或持续输注通常可能导致严重的并发症[7]。口服氟嘧啶类药物是一种替代方法，其目的是实现长期使用药物，尽可能的减少并发症的发生[8]。本研究发现，两组治疗有效率、疾病控制率、无进展生存期及总生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。由此可见，口服氟嘧啶类药物与静脉注射5-FU有着相似的治疗效果和疾病控制率。唯一区别是两种治疗方式产生的不良反应不同，其中口服氟嘧啶药物患者的3～4级腹泻、手足综合征及厌食症发生率比静脉注射5-FU的患者高，而静脉注射5-FU患者的3～4级口腔炎、中性粒细胞和血小板减少发生率明显高于口服氟嘧啶类药物的患者。至随访截止时间尚未发现因不良反应而中断治疗的情况。

综上所述，口服氟嘧啶和经静脉输注5-Fu的治疗具有相同的反应和生存结果，但不良反应发生情况不同。因此，可将口服氟嘧啶类药物作为治疗晚期结直肠癌患者的替代方案。