氟康唑联用甲砜霉素一过性抑制ACTH细胞功能1例报道

姜胜强

关键词：氟康唑;ACTH细胞;脉冲性分泌

中图分类号：R969                                  文献标识码：B                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.20.061

文章编号：1006-1959（2020）20-0189-02

1临床资料

患者，男，35岁，因“肢体无力7小时”入院。患者于发病前1天因会阴瘙痒在当地卫生服务站诊断为“尿道炎”，予“氟康唑及甲砜霉素”口服，患者仅口服1次上述两种药物并于发病当天凌晨3：30睡醒后自觉肢体无力，表现为双上肢不能抬起，不能持物，双下肢不能抬起及独立行走，无意识不清等。查体：体温 36.2 ℃，脉搏 71次/min，呼吸20次/min，血压 111/65 mmHg，神志清，精神软，无突眼，甲状腺未触及肿大及结节，心率71次/min，律齐，双肺呼吸音清、未闻及啰音，双上肢肌力Ⅲ级、双下肢肌力Ⅳ级，双巴氏征阴性。检查急诊生化提示血钾（急诊）2.66 mmol/L，诊断为“低钾血症”，予补钾并收住院。住院后复查血钾恢复至4.08 mmol/L，患者诉右侧上下肢及左上肢肌力恢复正常，但左下肢仍感酸软乏力。辅助检查：甲状腺功能：三碘甲腺原氨酸 1.38 nmol/L、甲状腺素 105.7 nmol/L、游离三碘甲腺原氨酸 4.35 pmol/L、游离甲状腺素 16.72 pmol/L、促甲状腺素 0.53 μIU/ml、抗甲状腺球蛋白抗体 150.6 IU/ml、抗甲状腺过氧化物酶抗体 272.1 IU/ml、促甲状腺素受体抗体 0.64 IU/L;生化全套：谷氨酸氨基转移酶 44 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶 31 U/L，总胆红素 5.9 μmol/L，直接胆红素 1.6 μmol/L，葡萄糖 4.47 mmol/L，尿素 4.32 mmol/L，肌酐 67 μmol/L，尿酸368 μmol/L，总胆固醇 6.27 mmol/L，甘油三酯1.36 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.07 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.98 mmol/L，血钾 4.02 mmol/L，血钠142.7 mmol/L，血氯103.2 mmol/L，血镁 0.9 mmol/L，血钙 2.38 mmol/L;血常规：白细胞绝对值14.66×109/L，中性粒细胞绝对值11.27×109/L，红细胞绝对值4.92×1012/L，血红蛋白151 g/L，血小板绝对值 278×109/L;高血压病三项卧位：血管紧张素Ⅰ 0.91 μg/L，血管紧张素Ⅱ62.12 ng/L，血浆肾素活性1.62 μg/（L·h）;醛固酮卧位：77.24 ng/L。高血压病三项立位：血管紧张素Ⅰ1.53 μg/L，血管紧张素Ⅱ63.94 ng/L，血浆肾素活性2.72 μg/（L·h）;醛固酮臥位：163.67 ng/L;血促肾上腺皮质激素（早9点）<5 ng/L，血促肾上腺皮质激素（下午4点）<5 ng/L，血促肾上腺皮质激素（夜12点）<5 ng/L，血皮质醇（早8点）<5 μg/L，血皮质醇（下午4点）<5 μg/L，血皮质醇（夜12点）<5 μg/L。甲状腺B超提示甲状腺左叶结节拟TI-RADS 3类;肾上腺B超未见明显肿块;胸部CT未见明显异常。垂体ACTH细胞功能不明原因被抑制，于第3天复查血ACTH及皮质醇水平，血促肾上腺皮质激素（早9点）34 ng/L，血促肾上腺皮质激素（下午4点）12.8 ng/L，血促肾上腺皮质激素（夜12点）5.3 ng/L，血皮质醇（早8点）172.51 μg/L，血皮质醇（下午4点）64.54 μg/L，血皮质醇（夜12点）22.65 μg/L，结果提示血ACTH和皮质醇水平以及昼夜节律均恢复正常。进一步检查生殖激素全套：雌二醇 131.4 pmol/L，黄体生成素 2.85 IU/L，促卵泡成熟素 2.59 IU/L，睾酮 5.35 ng/ml，泌乳素 21.79 ng/ml;完善垂体MRI检查[3，4]未见异常。

2讨论

ACTH典型昼夜节律从凌晨4：00开始，约7：00达峰，ACTH和肾上腺皮质醇都在约凌晨1：00达到最低水平。ACTH在24 h内大约有40次脉冲。由于ACTH血浆半衰期很短且其分泌呈阵发性，故基础血浆ACTH测定常不能作为垂体ACTH储备功能[5]的可靠指标。因此，在检测血ACTH及血皮质醇水平时偶尔一次低于检测值下限可能是处于激素分泌波谷的缘故，但该患者昼夜节律消失且各次检测值均低于正常值下限，血清ACTH、皮质醇不同时间的水平均显著降低、晨起无高峰，可以明确ACTH细胞分泌功能受到抑制。

该患者既往无疾病史，此次发病前曾口服1次“氟康唑和甲砜霉素”并诱发低钾血症，为明确低钾血症病因而住院诊治。住院后检查垂体-性腺轴和垂体-甲状腺轴均未见异常。仅发现血ACTH和血皮质醇水平低于检测值下限并失去昼夜节律，低钾血症不会诱发此种情况、且未发现其他病因或因素诱发此种情况，一时感到莫名其妙，进一步完善垂体MRI检查未见异常，复查血ACTH和皮质醇水平以及昼夜节律均恢复正常。至此、我们意识到“氟康唑和甲砜霉素”中的其中一种药物或两种药物的共同作用导致了垂体ACTH细胞功能被抑制，但是具体药物及机制目前无法判断[6]。另外“氟康唑和（或）甲砜霉素”在哪个环节抑制ACTH细胞功能也是值得研究的课题。首先，氟康唑和（或）甲砜霉素可能抑制ACTH的合成，人POMC由3个外显子和2个内含子组成，转录后的POMC需要多个修饰步骤才能达到最终的多肽激素分泌。氟康唑和（或）甲砜霉素可能作用于某个环节而抑制ACTH合成和分泌。其次，氟康唑和（或）甲砜霉素可能抑制下丘脑释放的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和（或）加压素（AVP）。中枢神经系统的一些递质和其他激素也影响CRH的释放以调节ACTH分泌，如去甲肾上腺素能神经可刺激CRH释放，而氟康唑和（或）甲砜霉素是否抑制去甲肾上腺素能神经我们不得而知。我们也无法确定氟康唑[7]和（或）甲砜霉素是否增强乙酰胆碱、5-HT、神经肽Y等抑制CRH释放作用。最后，免疫系统也参与ACTH释放的调节，如炎症时释放的TNF-α、IL-6和IL-1等细胞因子能明显刺激ACTH和皮质醇的释放，氟康唑和（或）甲砜霉素是否经由细胞因子机制抑制ACTH和皮质醇的释放也值得探索。

总之，该患者未应用其他诱发垂体ACTH细胞功能被抑制的药物，未合并其他任何可能导致垂体ACTH细胞功能被抑制因素，并且在停用氟康唑及甲砜霉素后垂体ACTH细胞功能恢复正常范围，因此，考虑该患者的垂体ACTH细胞功能的一过性抑制由氟康唑和（或）甲砜霉素诱发，但无法确定具体发病机制，仍有待后续进一步观察。

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收稿日期：2020-08-09;修回日期：2020-08-18

編辑/成森