结核相关肺部瘘疾病的诊治研究
2020-11-24聂箫
聂箫
摘要：结核相关肺部瘘疾病主要指与结核杆菌感染相关的支气管胸膜瘘、气管支气管淋巴结瘘、呼吸道食管瘘，其临床特征不典型，误诊、漏诊率高，治疗棘手，致残、致死率高。本文主要就结核相关肺部瘘疾病的诊断方法及技术、保守治疗的优化方案、内镜介入治疗的选择、外科治疗的时机及指征进行综述，旨在提高临床医师对结核相关肺部瘘疾病的认识。
关键词：结核相关肺部瘘疾病;结核杆菌;支气管胸膜瘘;气管支气管淋巴结瘘;呼吸道食管瘘
中图分类号：R543 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.20.006
文章编号：1006-1959（2020）20-0015-07
Study on the Diagnosis and Treatment of Tuberculosis-related Pulmonary Fistula
NIE Xiao
（Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，
Chongqing 400016，China）
Abstract：Tuberculosis-related pulmonary fistula disease mainly refers to bronchopleural fistula， tracheobronchial lymph node fistula， and respiratory esophageal fistula related to tuberculosis infection. Its clinical features are atypical， misdiagnosis and missed diagnosis rate are high， treatment is difficult， disability， and mortality rate is high. This article mainly reviews the diagnostic methods and techniques of tuberculosis-related pulmonary fistula disease， the optimal plan of conservative treatment， the choice of endoscopic interventional treatment， the timing and indications of surgical treatment， and aims to improve clinicians' understanding of tuberculosis-related pulmonary fistula disease Awareness.
Key words：Tuberculosis-related pulmonary fistula disease;Mycobacterium tuberculosis;Bronchopleural fistula;Tracheobronchial lymph node fistula;Respiratory esophageal fistula
結核相关肺部瘘疾病（tuberculosis-related pulmonary fistula disease）指与结核杆菌感染相关的支气管胸膜瘘、气管支气管淋巴结瘘、呼吸道食管瘘。结核病属于我国常见的重大传染病，结核病人数高居全球第3，每年新增病例数近百万，防控形势严峻，结核相关的肺部瘘疾病诊断困难、治疗周期长、治愈率低，是结核病控制不佳的原因之一。本文通过归纳分析国内外此类疾病诊治相关研究，系统阐述各诊治方法的利弊及进展，以期为临床医师提供理论参考。
1支气管胸膜瘘
支气管胸膜瘘（bronchopleural fistula，BPF）是各级气道与胸膜腔之间的病理性连接，其发生与结构性肺切除、活动性肺结核、胸部创伤、气管残端癌、术后机械通气、合并糖尿病等多种因素相关。支气管胸膜瘘按位置分为中央型和周围型两大类。肺结核行外科肺切除术后发生的BPF多为中央型，原发于肺结核发生的BPF多为周围型。合并肺结核基础的BPF，免疫力低下，感染难以控制，其治疗难度大。BPF的治疗与管理是临床医师面临的重要挑战。
1.1支气管胸膜瘘的诊断 主要包括临床表现与辅助检查两个方面，临床表现：肺结核、气管支气管结核以及接受肺切除术的结核患者，新近出现刺激性咳嗽、咳与胸腔引流液体性质相似的痰液，并与体位变动相关，伴或不伴发热、呼吸困难时，需考虑支气管胸膜瘘可能。辅助检查包括支气管镜检查、影像学检查及肺通气显像，具体如下。
1.1.1支气管镜检查 支气管镜联合亚甲蓝诊断BPF已在临床广泛应用。当瘘口位置难以确定时，在胸腔闭式引流基础上可通过支气管镜在可疑叶段支气管放置球囊，通过充盈球囊封堵支气管，如果胸引瓶中气泡减少至消失，则可明确瘘口所在叶段支气管。Moody GN等[1]报道了一种新方法来定位BPF瘘管位置，操作前需断开胸腔闭式引流，保证胸膜腔与大气相通，经支气管镜置入导管，导管近端连接二氧化碳监测仪，远端随支气管镜分别进入各个亚段检测呼气末的二氧化碳水平，观察监测仪上二氧化碳曲线的变化，当由曲线变为直线时，则可明确诊断BPF并进行定位，目前相关研究均为小样本的个案报道，有效性仍需论证，不过笔者认为这为临床诊疗提供了一个新思路，值得关注。
1.1.2影像学检查 胸部CT正逐渐成为肺部疾病临床诊疗的不可或缺的角色，尤其是多层螺旋CT（MSCT），其扫描速度快，空间分辨率高，能直接显示支气管与胸膜腔相通，结合多平面重建技术（MPR）、容积再现技术（VR）、虚拟支气管镜（VB）等后处理技术，可以清晰显示瘘口，准确测量瘘口大小，观察残端病变，目前已成为诊断BPF的重要辅助检查。BPF影像学上主要表现为：①胸膜内残留空腔的持续增加;②气液平面的出现;③已经存在的气液平面的变化;④张力性气胸的发展;⑤术后期间超过2 cm的气液平面下降或接受肺切除的病人再次出现气液平面。近期国内有研究[2]报道胸部CT结合后处理技术在BPF的诊断符合率优于支气管镜检查，尤其是瘘口处于3级以下支气管。
对于一些瘘口极小的BPF来说，普通的支气管镜检查存在一定的假阴性率。对于这部分患者可选择行CT支气管造影，碘剂造影使用方便、成像质量优良，是诊断及定位各种瘘疾病的经典方法。经支气管镜活检通道置入导管向瘘管可疑部位注射20～30 ml Omnipaque造影剂（碘己醇），然后立即转运至CT室，行CT扫描成功明确瘘管位置及大小，清晰显示瘘管与纵隔内其他结构间的解剖关系，但碘造影剂作为一种异物，用于诊断BPF时容易导致胸腔残留，其致敏性与排泄问题始终存在，其安全性仍需进一步研究。
1.1.3肺通气显像 肺通气显像也可用于诊断BPF，患者通过吸入99mTc标记的气溶胶或放射性气体来了解呼吸道情况，但肺通气显像在诊断较小的BPF时缺乏准确性，尤其是在慢性阻塞性肺疾病患者中，气道结构的改变可能导致气溶胶的沉积或者瘘管定位错误，并且此项检查需要患者积极进行呼吸运动训练、高度配合才能得出有效结果，不适合作为BPF诊断的一般检查，仅在前述诊断方式失败，仍高度怀疑BPF时考虑使用。
1.2支气管胸膜瘘的治疗 支气管胸膜瘘的治疗主要包括传统保守治疗、外科手术治疗、内镜介入治疗，其治疗原则为闭合瘘口、控制感染、消灭脓腔及结核菌。对于结核感染相关的BPF来说，患者长期处于慢性消耗状态，营养状况差，免疫力低下，瘘口难以愈合且易合并多重感染，规范有效的全身抗结核治疗是所有治疗方式的基础，是不可或缺的。抗结核方案的制定应根据患者的抗结核用药史、结核杆菌培养及药物敏感试验、结核分支杆菌DNA耐药基因检测结果综合制定，并于结核病专科定期随访，评估治疗效果。
1.2.1保守治疗 支气管胸膜瘘的传统保守治疗主要指静脉使用广谱抗生素、使用大口径胸引管持续行胸腔引流、营养支持，使瘘管自然闭合。Mao R等[3]报道了13例肺叶切除術后支气管胸膜瘘合并脓胸保守治疗成功的经验，抗生素合理有效的使用、及时的引流、适当生理盐水灌洗是其重要手段，体位引流与胸引管相结合的方法是保守治疗成功的关键，体位引流的前提条件是胸腔总引流量和每日引流量少于30 ml。国内有学者[4]提出一种新的保守治疗方法-经鼻支气管灌洗（ENBL），使用支气管镜将导丝置入瘘口，通过导丝引导置入3 mmENBL管，管的另一端从鼻孔中拖出，同时置入一根胸腔引流管于胸膜腔内排水，每天用1500 ml生理盐水冲洗，从ENBL管注入，从胸腔引流管排出，每周观察瘘口情况，根据瘘口大小调整灌洗量，充足的灌洗可以更快地刺激肉芽组织增生，加速了瘘口自然愈合过程;通过对比ENBL法和传统胸腔引流法，发现两组患者瘘口均自然闭合（瘘口均>5 mm），ENBL组瘘口闭合时间更短，缩短了住院时长，仅有少部分患者出现咳嗽、恶心等不良反应，这是一种新的可选择的保守治疗方法。但瘘口的持续存在，不论瘘口大小，都可能产生呼吸系统的急性并发症。鉴于BPF的高窒息风险、高死亡率，对于合并营养障碍、夜间睡眠差的患者，保守治疗不建议作为首选方法;单纯的保守治疗适用一般情况较好的肺叶切除术后患者，且治疗中需注意引流，密切监测有无吸入性肺炎、脓毒血症、急性呼吸窘迫等急性并发症，必要时仍需外科手术或内镜介入干预。
1.2.2 外科治疗 支气管胸膜瘘的外科治疗主要指通过胸廓开窗造口进行脓腔引流，在胸腔感染得到控制后，开胸通过肌肉（包括背阔肌、胸大肌和肋间肌）或网膜修复瘘口，伴或不伴胸壁肌移位的胸壁成形术[5]。国内外均有研究报道[6，7]使用带蒂肌肉瓣移植治疗BPF，治愈率高，在长达70个月的远期随访中未见复发。Uchibori A等[8]报道了1例全肺切除术、主动脉置换术后用背阔肌修复瘘口失败，使用大网膜成功充填瘘口，大网膜血供丰富，具有强大的组织修复能力及抗感染能力，是瘘口修复材料的优良选择。和进堂报道[9]大网膜移植术对比胸廓成形术，治愈率更高，复发率、死亡率更低，尤其适用于结核相关的BPF。总之，目前相关研究已证实外科治疗BPF是可行的。
外科治疗BPF成功率高，但对于结构性肺切除术后的BPF患者来说，二次手术对其身心均是巨大打击，并且无论是肌瓣还是大网膜，都面临移植物感染的风险，因此外科干预的指征引起广泛关注。早期研究认为CT扫描发现BPF则可行外科手术，而Tsubakimoto M等[10]纳入13例不明原因脓胸患者，其中7例CT扫描提示BPF可能，除1例死于多器官功能衰竭，1例好转出院，其余症状均较前无加重，该研究认为CT检查对外科干预BPF的指导意义证据尚不足，需要足够病例数的前瞻性研究加以证实。Grdillo G等[11]深入讨论了BPF各种治疗的指征，认为大于1 cm的瘘口或支气管残端已坏死者，外科治疗具有更高的成功率，应作为首选治疗。笔者认为，对于较大瘘口的、保守治疗或内镜介入治疗失败的BPF，外科治疗是可以考虑的。
1.2.3 内镜介入治疗 支气管胸膜瘘的内镜介入治疗指在支气管镜的直视引导下，通过各种材料对瘘口进行治疗，这些材料包括组织粘合剂、硬化剂、生物胶、纤维蛋白胶、线圈、单向瓣膜、封堵器、金属支架、干细胞等。随着生物材料及医疗器械技术的不断进步，内镜介入治疗BPF开始蓬勃发展，但目前仍缺乏正式的指南或规范，各种材料器械的使用也存在着一定争议。
国外已有多项研究[12]证实生物胶、纤维蛋白胶等封堵剂可应用于BPF的治疗，但多为个案报道或小样本研究，其治疗指征及安全性尚不清楚。Cardillo G等[11]的研究阐述了封堵剂的BPF治疗指征，分析了52例BPF的治疗情况，其中内镜介入治疗总成功率达80%，微小瘘口治愈率为92.3%，小瘘口治愈率为71.4%，中等瘘口治愈率为80%，较大瘘口治愈率为33.3%，在30 d的随访期内死亡率为3.8%，未报告复发病例。根据BPF的大小和局部支气管情况个体化制定治疗方案是其内镜介入治疗成功率高（尤其是中小瘘口）的重要原因：对于小于2 mm的微小瘘口，可使用机械磨损，引起局部炎症反应，实现瘘口闭合;对于2～3 mm的小瘘口，在瘘口位置注射0.5～2 ml聚多卡醇，若效果不满意，可多次注射，聚多卡醇是一种硬化剂，特异性地作用于静脉内皮细胞，通过干扰细胞膜脂质，损伤内皮诱导硬化，Rivo E等[13]的前瞻性研究也发现使用硬化剂治疗BPF的成功率高达87.5%;对于3～6 mm中等大小瘘口，在内镜直视下，通过导管注射α-氰基丙烯酸正丁酯胶，机械填塞瘘口，这种胶能诱导局部炎症反应，引起粘膜增生，加固瘘口;对于大于6 mm的较大瘘口来说，常使用多种材料的混合体，在全身麻醉下将丙烯酯胶注入自膨式聚乙烯醇缩醛聚合物可吸收生物塞，再将其插入瘘管。
房间隔封堵器（ASD）由于其具有良好的物理封堵效果及生物相容性，近年来也被用于BPF的治疗。Klotz LV等[14]使用Amplatzer封堵器成功治疗3例BPF，其中最大瘘口5 mm，经过22个月的随访，未见复发征象。国内部分临床中心也成功开展了此项治疗，有学者结合国内外治疗现状及临床经验总结了ASD治疗BPF的适应症：①一般情况差，无法耐受全身麻醉下外科手术;②处于1～3级段支气管以上的大气道支气管残端瘘;③常规内镜介入治疗无效或瘘口的个体化特征不适合其他介入治疗。ASD治疗BPF仍存在着一定争议，ASD的初始设计是用于先天性心脏病的治疗，心脏的解剖特点及理化环境与气道是不同的，设计有待改进;目前研究多为单中心的个案报道，仍缺乏前瞻性多中心的大宗研究;ASD治疗BPF短期疗效是显著的，但远期疗效及并发症尚不明朗，ASD的优化改良也就成为近年来的研究热点。瞿冀琛等[15]报道了一种特制房间隔封堵器成功治疗5例难治性BPF，其中最大瘘口达12 mm，这种封堵器进行了以下改良：提高编织封堵器的镍钛记忆合金的密度、改进编织方式提高硬度;提高封堵器阻流膜的密度，并应用2层阻流膜，实现阻流气体;封堵器先释放小盘，再释放大盘，这与应用于心房的ASD释放顺序是相反的，小盘位于气道，大盘位于胸腔，提高封堵器贴壁性的同时也避免了封堵器落入气道的可能;2根prolene线固定大、小盘中心的钢圈，避免封堵器变形、移位。这种改良后的封堵器弥补了房间隔封堵器的一些缺陷，对难治性BPF尤其是大瘘口的BPF提供了一种新方向。
支气管内单向活瓣（EBV）最初用于支气管镜肺减容术、肺气肿的治疗，但后来发现在术后BPF的治疗中有着重要价值。Firlinger I等[16]使用支气管内单向瓣治疗13例BPF患者，其中10例有效，3例无效，这种单向活瓣在阻止空气进入胸膜间隙的同时并不影响气道分泌物的清除，一定程度上降低了阻塞性肺炎的发生，此研究使用了数字监测装置来量化空气泄漏的程度，这使得结果更具有说服力。EBV能解决漏气但也可能出现胸腔积液反流入气道的可能，安全性仍待论证，缺乏大样本的对照研究。
气道支架在临床上的运用越来越广泛，尤其是自膨式覆膜支架的发展，使用各种覆膜支架来封堵瘘口治疗BPF的案例也被广泛报道，气道支架置入已经是相对成熟的治疗BPF的内镜介入治疗方法。首次用于BPF治疗的是Dumon支架，Dumon支架是一种硅酮支架，硅酮支架面临最大的问题就是支架移位。金属支架的出现极大地克服了硅酮支架易移位的缺点，但也存在着痰液潴留的风险。Wu G等[17]报道了一种新型的“Y型”自膨式覆膜支架治疗右侧支气管胸膜瘘，这是针对右主支气管的解剖特点进行设计，15例患者支架置入均在15 min内完成，术后支气管造影提示瘘口均闭合，短期效果显著，经过1～34个月随访，仅2例死于肺部感染和多器官功能衰竭。Han X等[18]使用个体化定制支架治疗148例肺切除术后BPF的情况，其中支架首次置入成功率高达96.6%，经过1个月的短期随访，141例患者疗效显著，生活质量提高，其所使用支架全部为一体化金属覆膜支架，都具有一个子弹头式部分用于堵塞瘘管，支架的主体、分支、子弹头部分都比相应的气道直径大15%～20%，支架的类型取决于支气管残端的位置和长度，支气管残端大于20 mm采用铰链式支架，在5～20 mm时采用Y型支架，小于5 mm时采用L型支架，由于右主支气管和右中间支气管气道直径差异较大，此区域的瘘口多采用近端粗支、远端细支的支架。总的来说，气道支架置入治疗BPF效果是显著的，但也面临着一些问题，比如痰液潴留、肉芽组织增生、气管支气管再狭窄、支架置入的时长和支架取出的指征等，如果是直筒支架还面临着支架移位进入健侧气道导致窒息的大风险，Y型、L型都有刺激气道肉芽增生的风险，这都是支架治疗需要优化的地方。
血管栓塞弹簧圈也被用于BPF治疗。郭述良等[19]报道了1例使用支气管动脉栓塞弹簧圈治疗微小支气管胸膜瘘，此患者瘘口为3 mm，但已长达10个月，因瘘口内存在钛钉，反复使用纤维蛋白胶、硅胶塞封堵失败，最终使用支气管动脉栓塞术中使用的弹簧圈封堵成功，術后效果满意，3个月随访无并发症发生。弹簧圈及附着的人工合成纤维可以有效填塞窦道，弹簧圈质地软，未释放前呈直线，易于置入微小瘘口，置入瘘口后，对周围组织产生的张力小，不易引起缺血坏死，有利于瘘口闭合。若有足够的病例数证实这一方法的长期有效性及安全性，在微小BPF的治疗方案中可供选择。
间充质干细胞（MSC）治疗BPF也被发现具有重要前景。随着干细胞生物学研究的深入，与肺相关干细胞/祖细胞在肺发育和损伤修复的认识也在不断加深。Petrella F等[20]在动物模型上验证了骨髓间充质细胞（BMSC）治疗BPF的效果后，在2016年使用骨髓间充质细胞成功治疗1例肺切除术后BPF（瘘口大小约3mm），主要步骤为抽取自身骨髓、分离培养BMSC、气管镜下将BMSC注射于瘘口。曾奕明等[21]报道了脐带间充质干细胞治疗BPF成功（瘘口大小约5 mm）的案例。间充质干细胞具有免疫原性弱、高度的自我更新和分化潜能的特点，在肺、气道损伤疾病的治疗中有着重要潜能，BMSC 具有强大的旁分泌及多谱系分化能力且取材方便，局部注射BMSC治疗BPF相比于其他内镜介入治疗来说，具有操作简便、安全性高、创伤小的优势，同时因免疫原性弱的特点，减少了异物置入后相关并发症发生的风险，是BPF治疗的一个新思路。当然，MSC相关研究仍处于个案报道，需要进一步的临床验证。
综上，BPF的治疗是多模式化的，具体的方案选择应根据个体化情况制定，尤其是瘘口大小及位置。药物治疗及胸腔引流是基础;内镜下介入治疗具有微创、起效快、生活质量改善高的特点，是BPF治疗的重要手段;外科手术是保守治疗及内镜治疗失败后的补救措施，必要时可多种治疗技术联合使用。
2气管支气管淋巴结瘘
气管支气管结核（tracheobronehial tuberculosis，TBTB）是指发生在气管、支气管的黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病，我国将TBTB分为以下6种类型：炎症浸润性、溃疡坏死型、肉芽增殖型、瘢痕狭窄型、管壁软化型、淋巴结瘘型。淋巴结瘘型（Ⅵ型）是指纵隔或肺门淋巴结结核破溃入气道形成支气管淋巴结瘘。目前缺乏Ⅵ型TBTB的流行病学数据，但有研究报道，TBTB在肺结核患者中的发病率为54.3%[22]，由此可见，Ⅵ型TBTB的患病数不容小觑，其诊断与治疗仍是结核科医师面临的一大难题。
2.1淋巴结瘘型TBTB的诊断 对于不明原因的咳嗽、咳痰、咯血及喘鸣者，尤其是青中年女性，应怀疑结核病可能，进一步完善病原学检查，包括痰涂片、痰抗酸杆菌检测、结核培养等明确。胸部CT扫描有助于显示气管支气管的不规则变化和淋巴结疾病，是Ⅵ型TBTB的重要诊断方法。支气管镜在气道病变诊断中的价值毋庸置疑，但因其为有创检查，通常不作为初筛时的首选检查。Park SH等[23]报道了7例结核性支气管淋巴结瘘的CT表现，7例患者均有Ⅵ型TBTB表现，这与支气管镜检查结果有着高度一致性，扫描淋巴结表现为低密度影、部分伴钙化、伴或不伴边缘增强，这与纵隔结核性淋巴结炎的CT表现是符合的（中央低密度，外周边缘强化）;Park SH等[23]认为气管支气管结核淋巴结瘘的诊断必须满足以下条件：胸部CT扫描显示淋巴结与邻近气管支气管有一个管腔样改变的交通连接，支气管镜镜下证实在CT扫描提示异常部位有瘘管改变，周围粘膜有渗出和坏死物质附着，痰培养或气管镜灌洗物、抽吸物标本中找到抗酸杆菌。这是一个涉及病原学、影像学及内镜检查的诊断模式，值得临床推广。
利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术（Xpert MTB/RIF）在TBTB的诊断中也有一定价值，虽然它不能对TBTB作出具体分型的诊断，但在提供病原学依据上有着重大意义。Zhang Q等[24]报道痰涂片、支气管刷检涂片、痰培养、组织培养诊断TBTB的敏感性分别为13.1%、32.8%、36.1%和68.9%，而对于支气管刷检或活检标本，Xpert MTB诊断TBTB的敏感性分别为57.4%和63.9%，远高于痰涂片、痰培养，与组织培养的敏感性相差不大。Xpert MTB/RIF的另一优势是能快速检测其耐药性，能在2 h内诊断出MTB复合群及利福平耐药情况，为临床医师提供抗结核药物治疗的制定提供依据。TBTB并发气道狭窄的独立危险因素之一则是抗结核治疗前主要症状的持续时间，缩短症状出现至开始抗结核药物治疗的间隔是将有利于减少TBTB并发症的出现。既往结核培养及药物敏感试验检测耗时约20 d，Xpert MTB/RIF耗时极短、准确快速的特点既利于早诊断，也利于治疗及预后，或将成为其诊治的一把利器。
2.2淋巴结瘘型TBTB的治疗 Ⅵ型TBTB属于活动期结核，对于活动性疾病，根除抗酸杆菌、预防或减轻气道狭窄的发展是其治疗的主要目标。抗结核药物化学治疗是基础，全身抗结核治疗药物与肺结核药物一致，但疗程上更长，一般初治患者不少于12月，推荐3HRZE/9HR。为了提高病灶局部药物浓度，在全身抗结核治疗的基础上，雾化吸入抗结核药物是方法之一，但因雾化吸入不仅作用于支气管病灶区域，也可能作用于正常气道或误吸入消化道，长期使用可能会导致恶心、呕吐、耐受性低等情况;经支气管镜将抗结核药物局部注射至病灶，短时间内使结核病灶药物浓度超过其他部位数倍，达到杀灭结核分支杆菌的作用，这种方法也被广泛用于临床，局部用药方案需与全身抗结核药物治疗方案一致，必须在全身有效应用抗结核化学治疗基础上进行。叶涛生等[25]将64例Ⅵ型TBTB进行随机对照研究，发现在全身化疗基础上联合经支气管镜注射药物治疗总有效率达93.75%，明显优于单纯全身化疗组（59.38%），在病灶吸收比例、痰菌转阴时间上均有明显优势，并发症上，两组无明显差别。
冷冻治疗是Ⅵ型TBTB的新型治疗手段。冷冻疗法是一种物理疗法，利用超低温使细胞内水结成冰，细胞停止分裂并溶解，血流停止，微血栓形成，造成组织缺血性损伤、细胞坏死;TBTB中肉芽增殖等病变组织含有较多水分，对冷冻治疗更敏感;对比各种热治疗，冷冻疗法对气道软骨损伤更小，也避免了气道灼伤、气道穿孔等并发症出现;冷冻疗法的不足之处在于起效较慢，具有延迟性[26]。胡智敏等[27]评价了38例气管镜下不同治疗方式组合治疗Ⅵ型TBTB的情况，局部注射药物联合冷冻治疗组的12月治愈率更高、气管镜介入次数更少、出血并发症更少，国内多项研究均有类似報道[28-30]。
吕莉萍等[31]提出了一种内镜下冷热联合消融治疗中央气道Ⅵ型TBTB的新模式，其优势在于热治疗能够迅速地清除凸向管腔内的病灶，尽快解除气管狭窄程度，而CO2冷冻消融治疗，在消融的基础上避免了肉芽增生的出现，与热消融治疗形成协同和互补，促进瘘口愈合的同时可减少肉芽和瘢痕的形成，而且冷冻消融治疗能够迅速的将热消融切除的组织或热消融治疗形成的焦痂快速清除，相对于活检钳夹取更快捷。这种治疗模式在气道肿瘤的治疗中已展现出一定价值，在VI型TBTB的治疗中也具有应用前景。
3呼吸道食管瘘
呼吸道食管瘘分为气管食管瘘（tracheoesophageal fistula，TEF）和支气管食管瘘 （bronchoesophageal fistula，BEF），病因可分为先天性与获得性两大类，先天性多为发育异常，获得性与肿瘤、感染、创伤、异物、医源性等相关。本文探讨的结核相关的呼吸道食管瘘主要指气管或支气管周围淋巴结结核侵蚀至食管和气管支气管，瘘管的形成是结核性溃疡的直接延伸或者结核性脓肿穿孔引起的，胸椎结核、食管结核所致呼吸道食管瘘也有个案报道，但仍属罕见疾病，相关研究较少，易被临床忽视。
3.1呼吸道食管瘘的诊断 呼吸道食管瘘的诊断主要依靠支气管镜和胃镜检查。结合气管支气管和食管的解剖特点，口服亚甲蓝后，行支气管镜检查更易发现瘘口，胃镜可观察瘘口的周围情况，多部位采集组织活检，明确是否与结核感染相关，为治疗方案的制定提供基础。
3.2呼吸道食管瘘的治疗
3.2.1保守治疗 保守治疗指在合理有效抗结核治疗的基础上，加强营养支持，抗生素控制感染，注意体位引流，防止胃内容物及胸腔积液反流反复污染瘘口，促进瘘口自然闭合。廖理粤[32]等报道了国内首例纵隔淋巴结结核引起支气管食管瘘保守治疗的病例，先后予以HRZE四联抗结核、莫西沙星抗感染、置入胃管行肠内营养、保持半卧位防止胃内容物反流，定期随访支气管镜及胃镜，2个月后复查瘘口完全闭合，拔管后无呛咳，预后良好。国外不乏个案报道保守疗法成功治愈结核性呼吸道食管瘘的案例。笔者认为保守治疗仍然是较好选择，尤其是对于一般情况较差，基础疾病较多，免疫功能差者。
3.2.2 外科治疗 外科治疗指通过外科手术分割瘘道，缝合气管及食管，使用肌瓣或人工材料支撑保护缝合口。结核性呼吸道食管瘘是否行外科治疗仍存在争议，国内外均有学者建议对于良性瘘有指征手术时需尽快手术[33]，但这主要指先天性发育畸形和插管后医源性瘘。Shen KR等[34]的一项回顾性研究认为大多数获得性呼吸道食管瘘行外科治疗是安全有效的，但对于5例结核性TEF外科治疗的案例，手术并发症发生率高达54.3%，手术死亡率为5.7%，复发率为8.6%。近期国内有学者提出瘘管分离是非恶性病因呼吸道食管瘘的手术难点，并提出一种新的瘘管分离方法——经气管入路瘘修补术，即根据术前定位瘘口位置，于瘘口位置沿气管纵行切开3～5 cm，暴露瘘口，可吸收缝线连续缝合瘘口，再缝合气管，减少了出血及周围组织的损伤，这也许值得大家关注[35]。总的来说，结核性呼吸道食管瘘外科治疗难度较高，目前仅在极少临床中心开展，其有效性与安全性仍需进一步研究，不建议作为临床首选方案。
3.2.3内镜介入治疗 内镜介入治疗的主要目的是封堵瘘口，封堵瘘口理论上可防止胃内容物进入呼吸道，避免吸入性肺炎的同时提高通气质量，尽快恢复经口进食，保证营养支持，加快瘘口愈合。由于食管-纵隔-呼吸道间的特殊解剖关系，呼吸道食管瘘的封堵器选择范围较窄，房间隔封堵器易掉入纵隔，生物胶等封堵剂也可能因胃内容物反流、呛咳等而效果欠佳，拥有良好物理封堵效果的覆膜支架成为近年来内镜治疗呼吸道食管瘘的研究热点。朱建坤等[36]报道了1例使用覆膜支架经食管置入联合镜下冷冻、穿刺注药成功治愈结核性BEF，但在支架置入约4个月后复查胸部CT发现支架脱落至胃底，随访支气管镜发现瘘口较前明显缩小未做进一步处理，后经粪便排出，随访2年未再复发，这也说明覆膜支架移位脱落问题仍不容小觑。马洪明等[37]报道使用食道双支架（即裸支架固定、覆膜支架固定瘘口）治疗气管食管瘘，置入支架时需注意释放的支架两端至少超过病灶2 cm以上;放置裸支架后，通过回收线体外固定可避免支架下移;2～3周后，食管黏膜进入裸支架网眼，与支架牢固结合，造影验证支架牢固后可去除回收线;覆膜支架通过裸支架来固定，以覆膜结构封堵瘘口，故其两端长度在覆盖病灶基础上应超过裸支架。此方法充分利用裸支架和覆膜支架的优点，在实现封堵瘘口的同时避免支架移位，但此研究为单中心小样本的回顾性研究，如有相关对照研究研究佐证，则值得临床医师关注。
4总结
结核相关肺部瘘疾病仍然是临床医师面临的重要挑战。诊断上，病史是基础，胸部多层螺旋CT和支气管镜检查是重要手段，结核杆菌的检测是确定是否与结核相关的必不可少的检查。治疗上，应把握个体化治疗原則，合理有效的抗结核治疗是基础，多种治疗手段相结合。对于支气管胸膜瘘，在抗感染、脓腔引流基础上联合内镜介入治疗可获得更好的治疗效果，根据瘘口定制的个体化金属支架、特制的封堵器等均是不错选择。对于气管支气管结核淋巴结瘘，冷冻疗法联合局部药物治疗获得大量临床实际验证，效果良好，值得推广。当反复内科药物及内镜治疗失败后，可考虑外科手术。对于呼吸道食管瘘，足够的营养支持，有效的抗结核治疗是基础，覆膜支架是内镜介入的新方向，但须做好并发症风险预估及处理预案。
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收稿日期：2020-07-01;修回日期：2020-07-13
編辑/成森
