96岁王振义：科研是一场接力赛

王潇 黄杨子

9月6日，2020年未来科学大奖在北京揭晓，上海交通大学医学院附属瑞金医院教授王振义获生命科学奖。

2016年设立的未来科学大奖，是国内首个非官方科学奖项，评审体系主要参考诺贝尔奖、图灵奖等国际著名奖项，采取提名邀约制和国际同行评议制，不接受个人申请与社会推荐。

在采访中，王振义表示，“科研成果是需要一定时间的。我们要多鼓励年轻人，让他们静下心来学习、钻研问题，而不是一味地追求学位、论文。”“科研是一场接力赛，每个研究所、实验室都需要一代代传承，才能让需要十年磨一剑的科研成果有所突破。”

总有问不完的“为什么”

“玩和学并不矛盾，重要的是要不断发现问题并提出思考。”这是王振义父亲说过的话。

1924年，王振义出生在上海的一个富裕家庭。父亲王文龙当时在荷商上海保险行工作。

王文龙的8名子女里，王振义排行第三。王文龙对子女的要求严格。他不允许孩子们沾染一点富家子弟的做派。

这其中，王振义又比较与众不同。从小，除读书外，他很爱玩，爱踢毽子、玩弹弓，父亲从不阻拦，还很鼓励，并告诉王振义在玩和学中发现问题、思考问题，也因此王振义总有问不完的“为什么”。

7岁那年，祖母不幸患上伤寒，病势凶险，虽然请到一位沪上名医来诊治，但限于当时的医疗水平，祖母还是未能获得有效救治。他至今清晰记得，那时他已在思考：为什么这个病不能治呢？怎么会得这个病呢？一个接一个的问号，在王振义的心中埋下医学的种子。

8岁时，上海爆发“一·二八”事变，在家中就能听见隆隆炮声，他又抛出问题：“为什么外国人要侵略我们？”父亲当时回答，“落后就会挨打，所以一定要科学救国，好好念书，做一个对国家有用的人。”

1942年，王振义免试直升进入震旦大学，选择学医。1948年从震旦大学医学院毕业，获医学博士学位，因成绩名列第一，留在广慈医院（今瑞金医院前身）担任住院医师。

分科时，王振义让别人先选。发展得比较顺利的心内科、消化科、内分泌科、肾内科都被挑走了，王振义是最后一个选的，选了冷门的血液科。

血液科彼时无人带路，王振义就自己看书。“我那时想，血液病嘛，就看看显微镜，应该不难。进去以后一看不得了，越来越深，东西太多了。”

白血病就是其中一道难题。

“能看到的書太有限了。”王振义回忆，当时做研究的难度很大，有人去国外开会，带点信息回来。就在如此有限的条件下，他们听说一位以色列专家在小白鼠身上试验成功，白血病细胞能在一定条件下发生逆转，变成正常细胞，也就是“诱导分化”理论。这个消息令王振义振奋。改革开放的第一年，瑞金医院里吹起科研之风，他向医院申请了一间只有四五平方米的实验室，血液科的科研就从这里蹒跚起步了。

让细胞“改邪归正”

王振义的团队并不是第一个走到“诱导分化”这条道路上的。前面已经有过好几批了，都走进了“死胡同”，没找到出路。

王振义曾了解到一种氨基酸有可能让肿瘤“改邪归正、诱导分化”。他带着学生想办法合成这种氨基酸，也抱了很大的希望。他的第一位研究生做的就是这个题目。结果，研究生毕业了，论文也发表了，但具体方法用在病人身上还是没效果。

1980年某天，王振义与同科室医生孙关林等在上海科学会堂听到西班牙医生格索瓦尔用硫杂脯氨酸（TP）使肿瘤细胞逆转的学术报告。王振义立即投入研究，却发现TP仅仅只能改变白血病细胞的一些生物学行为，却不能使白血病细胞完全逆转为正常细胞。

有人说，“这条路大概就是走不通的……”但王振义始终没有放弃。

1983年的一天，王振义从《血液》杂志上看到，一位美国学者在体外用13-顺维甲酸转化急性早幼粒细胞白血病（APL）中的癌细胞并试验成功。他去寻找这种化合物，却发现当时国内厂家只能生产另一种化学结构不同的全反式维甲酸（ATRA），而ATRA在临床上原是治疗皮肤类疾病的。

体外试验后，王振义团队惊喜地发现，全反式维甲酸可以诱导分化急性早幼粒细胞。

但研究结果要从实验台应用到病床旁，还有不小的距离，要做临床实践。

1986年，“001号”病人出现了。上海市儿童医院血液科收治了一名5岁的小病人。经过一周化疗之后，孩子仍然高烧不退，还出现口鼻出血、血尿、肛周感染等情况。病情危急。王振义提到了自己的研究。孩子父母也同意采用这种前所未有的疗法。

令人惊喜的是，一个疗程后，孩子的病情缓解了。小病人最终实现治愈，如今早已结婚生子。这正是“诱导分化”理论让癌细胞“改邪归正”的第一个成功案例。

他让学生黄萌珥走访上海各大医院，介绍研究成果，表示不管在哪家医院碰到急性早幼粒细胞白血病病人，他们都可以亲自上门去诊治。有的医院相信，也有人完全不信。

那一年，他们共收集了首批24例病人接受治疗，23例得到了完全缓解（另一例加用化疗也缓解），完全缓解率高达90%以上，而且没有其他合并症。1988年，王振义将相关成果发表在国际期刊《血液》上，这篇论文先后被《自然》《科学》《细胞》等国际前沿学术期刊引证，还获得了国际权威学术信息机构ISI引文经典奖，成为全球百年来引证率最高和最具影响的86篇论文之一。

诱导分化疗法在国外医疗实践中也得到了广泛的证明。1990年，欧洲血液病研究中心、法国巴黎第七大学附属圣·路易医院血液研究所、日本名古屋大学等机构应用王振义提供的“全反式维甲酸”治疗急性早幼粒细胞白血病，均获得了较好的疗效。此后，美国、意大利、澳大利亚、古巴等国以及我国港台地区都陆续证实了这一治疗白血病方法的效果。

白血病的上海方案

虽然ATRA治疗APL在临床上疗效获得了肯定，但维甲酸到底是如何导致恶性细胞“改邪归正”的呢？

1987年4月，当时的上海第二医科大学各附属医院的血液科和基础医学院病理生理教研室共5家成员单位，在瑞金医院联合成立新的上海血液学研究所，王振义被选为所长。两年间，血研所的科研团队证明了ATRA治疗APL的机制正是通过诱导分化。

1989年，瑞金医院迎回了两位科学家——从法国获博士学位回国的陈竺、陈赛娟。师徒三人根据各自专长协作攻关。

经过几年努力，团队终于系统地阐明了ATRA诱导APL细胞分化的机制原理，使肿瘤诱导分化疗法由之前纯粹的临床经验发展成为系统科学的理论体系。由此，我国白血病基础研究开始跨入世界先进行列。

然而，王振义再次观察到了新的现象——临床上近50%的APL患者在服用ATRA后，病情稳定了一段时间又开始复发，并相继产生对维甲酸的耐药性。患者一旦有了耐药性，存活的希望就会变得很小。

针对这一问题，王振义组织召开了“第二届全国全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病会议”。要求与会各协作单位对病人作长期随访，研究用药后治愈率、缓解率和死亡率，并分析死亡原因，计算生存期。经过调查研究，最终得出结论：病人在用ATRA缓解后长期使用维持量可能会出现抗药性，进而导致病情复发，因此ATRA不能长期使用。王振义提出新方案，即：小剂量化疗（口服）+中剂量化疗（静脉）+口服维甲酸。

此后，在得知哈尔滨医科大学教授张亭栋使用砒霜治疗急性早幼粒细胞白血病的事例后，王振义团队与张亭栋联合成立了攻关小组，研究砒霜（三氧化二砷）的作用机理。此后，王振义科研团队启动两药联合应用治疗初发APL的临床试验，结果表明4年无病生存率达到95%以上，获得了成人急性白血病治疗的最好疗效。

至此，急性早幼粒细胞白血病这种过去被认为疗效差、死亡率高的病成为了第一个可通过内科疗法基本治愈的成人白血病。国际血液学界特将此方案誉为“上海方案”。王振义也因此获得国际肿瘤学界最高奖——凯特林奖。

（摘自2020年9月10日《解放日报》，有删节）