抗谷氨酸脱羧酶抗体阳性自身免疫性脑炎临床-电-影像学特征分析

苗爱亮，王凌玲，余年，王迎新，葛剑青

近些年来自身免疫性脑炎(AE)越来越被广大神经科医师所熟知。AE临床上分为神经元膜抗体阳性和神经元内(核内或胞浆内)抗原抗体阳性两种类型，其中神经元膜抗体阳性更为常见。抗神经元内抗体一般也称为副瘤性抗体。副瘤性边缘性脑炎其自身抗体针对神经元细胞内抗原，主要介导细胞免疫反应，常引起不可逆的神经元损害[1-3]。由于神经元细胞内抗体阳性的AE较少，因此其临床表现尤其是临床-电-影像学特点尚未引起临床重视，临床上容易出现漏诊及误诊。国内及国际上关于抗神经元内抗体中的抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体阳性AE[4]的报道尤其是EEG演变、影像学及其预后间关系的研究非常少，本文对我院2015年5月至2020年5月期间诊治的5例GAD抗体脑炎的临床特征、视频EEG(VEEG)及影像学特点进行梳理和分析，以期为掌握临床-电-影像学特点以及与临床转归关系提供依据，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 见表1。收集南京医科大学附属脑科医院2015年5月至2020年5月期间明确诊断的5例抗GAD65抗体阳性AE患者的临床资料。患者均符合2017版中国AE诊治专家共识[5]中AE的诊断标准,且患者血中抗GAD65抗体阳性和/或CSF中抗GAD65抗体阳性。其中，女4例，男1例；发病年龄分别为例1患者44岁，例2患者26岁，例3患者27岁，例4患者17岁，例5患者70岁，平均36.8岁。

1.2 临床表现 见表1。5例患者均以急性或亚急性起病, 其中例1和例2以新发性难治性癫痫持续状态(NORSE)起病, 均为全身强直阵挛性发作。例3和例4以癫痫频发起病，随后出现记忆力减退。4例发病前期均存在上呼吸道感染或可疑上呼吸道感染症状。例5主要表现为反应迟钝、幻觉。例2恢复期出现类似Guillain-Barré综合征样周围神经损害, 表现为双侧下肢无力, 脚踝活动度较差, 左侧脚踝完全无法活动, 四肢腱反射及双侧Babinski征阴性, 痛觉过敏；EMG示F波消失, H反射延迟,双侧胫神经神经传导速度减慢,近端潜伏期延长,波幅正常,运动单位动作电位(MUAP)降低,提示为双下肢周围神经性损害；2020年5月6日入院复查双下肢肌力基本恢复。例3出现皮质下肌阵挛，左上肢肱三头肌显著。

1.3 实验室检查 5 例患者病程中CSF 常规检测均为无色、透明,潘氏试验(-), 有核细胞正常。例1 CSF蛋白0.49 g/L,例5 CSF蛋白0.53 g/L，其余3例CSF蛋白正常。5例患者CSF糖、氯化物正常。例1、例2和例4发病初期神经元抗体检测为阴性, 分别于发病43 d、79 d、24个月CSF和/或血清检测到GAD 65抗体阳性。例3起病24个月时(初次)检测血清中GAD65抗体阳性。例5起病8 d时检测血清中GAD65抗体阳性。例3甲状腺球蛋白抗体317.8 IU/ml(参考值<115.0 IU/ml), 甲状腺过氧化物酶抗体119.0 IU/ml (参考值<34.0 IU/ml)。5例患者外周血中血糖、电解质、肝肾功能等生化指标、肿瘤标志物、自身抗体全套(抗核抗体、抗DNA抗体、抗核内可溶性抗原抗体、抗Sm抗体、抗核糖核蛋白体抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体及抗Sc-l 70抗体)、TORCH 组合、传染病组合(梅毒、HIV、乙肝、丙肝)等均未见有异常。

1.4 影像学检查 见表1。例1发病初期头颅MRI(2016-2-24)示双侧额顶颞叶、岛叶及双侧海马区多发异常信号；恢复期复查MRI(2016-4-4)示颅内多发异常信号, 两侧颞岛叶为主, 双侧海马萎缩；再次复查头颅MRI(2016-6-23)示双侧半球皮质、两侧半卵圆中心、放射冠异常信号，轻度脑萎缩，双侧海马萎缩。例2发病初期头颅MRI(2017-7-15)示双内侧额叶皮质稍肿胀；症状高峰期复查MRI(2017-7-25, 2017-8-7)示病灶由双侧内侧额叶向后进展为双侧额、颞、枕、顶异常信号；再次复查头颅MRI平扫+增强(2017-9-18)示双额、颞叶异常信号, 侧脑室扩大，较前好转。例3发病初期头颅MRI(2020-5-16)示右侧岛叶点状异常信号, 双侧海马、屏状核异常信号；复查海马MRI平扫(2015-7-16)示双侧海马、屏状核异常信号，波谱分析示双侧海马波谱符合海马硬化改变；再次复查头颅MRI(2017-10-27)示双侧海马硬化可能；复查头颅MRI示(2018-10-25， 2019-9-24)双侧海马轻度萎缩。例4发病初期头颅MRI(2018-11-25)示右海马及两侧岛叶皮质下异常信号，动脉自旋标记示右海马呈高灌注改变；复查头颅MRI(2020-5-2)示双侧海马轻度萎缩。例5发病初期头颅MRI(2019-5-6)示右顶枕叶交界区信号异。

1.5 电生理检查 见表1。例1患者起病后20 d昏迷时EEG背景活动示重度异常，且右侧枕后颞可见尖波周期性出现；起病4个月后，患者睡眠中转醒，坐起，四处张望，发作后无法回忆，同步EEG示睡眠期左枕后颞起源15 Hz低幅快波，波幅渐高、频率渐慢，逐渐演变为尖波、尖慢波，持续3 min左右，考虑局灶性发作伴意识障碍；起病18个月后，睡眠期EEG示双侧前中颞非同步尖波。例2患者起病10 d昏迷时EEG示背景活动重度异常，右侧额区见尖波、尖慢波；起病3年，EEG示全导5～7 Hz中幅不规则慢波增多。例3患者起病20 d时于监测中出现惊恐、害怕，同期EEG示右侧颞顶枕区起始棘慢波节律，持续20 s，考虑局灶性发作伴有意识保留；起病3年，清醒期临床下发作：起源于左颞θ节律，波幅渐高、频率渐慢，逐渐演变为尖慢波，持续30 s；起病4年，睡眠期临床下发作：起源于右侧中后颞15～20 Hz快波，频率渐慢、波幅渐高，演变为尖波节律，持续35 s；起病4年，患者出现左上肢频繁抽动，同步EEG示右侧额、中央未见与肢体抽动相关癫痫样活动，EMG示左上肢肱三头肌肌电。例4患者起病2个月，全导2.5～5 Hz中幅不规则慢波增多；起病20个月，于睡眠中出现睁眼表情茫然，好转后无法回忆，同步EEG右颞起始θ节律，波幅渐高，逐渐演变为尖波、尖慢波节律，并波及全导，持续30 s，考虑为局灶性发作伴知觉障碍。例5患者EEG背景活动，调节、调幅欠佳。

表1 5例抗GAD65抗体阳性的AE患者的临床资料患者性别年龄(岁)前驱症状入院时间(病程)起病症状进展症状抗体检测次数抗体出现的时间(距起病)例1女44感冒发热2016-2-23(14 d)NORSE意识障碍、 近记忆力减退1次43 d例2女26感冒咳嗽2017-7-13(10 d)NORSE意识障碍、周围神经损害3次79 d例3女27淋雨熬夜2017-5-16(60 d)癫痫频发认知障碍、锥体外系症状1次24个月例4女17感冒发热2018-11-21(55 d)癫痫频发记忆力减退2次20个月例5男70无2019-5-5(3 d)反应迟钝幻觉1次8 d患者病灶位置VEEG (1)VEEG(2)VEEG (3)VEEG (4)治疗预后例1两侧颞岛叶、海马起病20 d背景:重度异常右枕、顶区周期性尖波起病4个月背景:轻度异常;睡眠期发作起源:左枕后颞起病18个月背景:轻度异常睡眠期:双侧前中颞非同步尖波糖皮质激素、丙种球蛋白、奥卡西平、妥泰、左乙拉西坦、氯硝西泮颞叶癫痫;记忆力减退例2双侧内侧额叶(靠近大脑镰)起始,随后向后扩展至双侧大脑皮质起病10 d背景:重度异常右侧额区尖波、尖慢波起病2个月背景:轻度异常双侧额区尖波起病2年背景:轻度异常双侧颞区θ节律起病3年背景:轻度异常糖皮质激素、丙种球蛋白(2个疗程)、奥卡西平(已停药)无癫痫发作;双下肢无力恢复例3右侧岛叶;双侧海马起病20 d背景:轻度异常发作间期:右枕后颞尖慢波清醒期发作起源于右顶枕颞区起病2年背景:中度异常清醒期右侧前中颞尖慢波起病3年背景:中度异常清醒及睡眠期:双侧颞区非同步尖波、尖慢波,左侧著清醒及睡眠期频见临床下发作:起源于左颞起病4年背景:中度异常清醒及睡眠期双侧颞区非同步尖波、尖慢波;睡眠期临床下发作:起源于右颞;皮质下肌震挛丙种球蛋白、糖皮质激素、卡马西平颞叶癫痫;记忆力减退;皮质下肌震挛例4右海马、双侧岛叶起病2个月背景:中度异常起病20个月背景:中度异常清醒及睡眠期:频见起源右颞局灶性发作伴意识障碍和临床下发作 丙种球蛋白、糖皮质激素、奥卡西平颞叶癫痫;记忆力减退例5右顶枕叶交界区(靠近靠近大脑中线)起病12 d背景:轻度异常丙种球蛋白、糖皮质激素恢复

1.6 治疗及转归 见表1。5例患者均主要进行了免疫调节治疗,包括甲泼尼龙冲击治疗和(或)静脉注射丙种球蛋白, 4例由于前驱感染症状的存在,故同时使用了抗病毒治疗,主要治疗同时进行。例2首次丙种球蛋白治疗后症状恢复较差,间隔5周再次使用一疗程。经过1～4年回访，例1遗留双侧颞叶癫痫、记忆力下降，癫痫发作基本控制。例3遗留双侧颞叶癫痫发作，并且出现左上肢皮质下肌阵挛。例4出现右侧颞叶癫痫。例2恢复期出现双下肢无力，2020年5月6日入院复查时双下肢肌力基本恢复。例5基本恢复正常。

2 讨 论

GAD为CNS合成抑制性神经递质GABA的关键限速酶[6]。GAD包括GAD65和GAD67两种亚型,GAD65存在于GABA能神经元的轴突末梢，与囊泡结合，促使神经末梢快速合成与释放 GABA，参与突触间的神经传递；GAD67则存在于GABA能神经元的细胞质中，促使细胞持续合成GABA，有调节突触形成的作用[2]。而GAD65抗体可导致神经系统抑制性神经递质GABA的合成不足，进而可能出现一系列临床表现。抗GAD65抗体相关脑炎临床可表现为癫痫、精神行为异常、认知障碍[7-9]。目前对GAD抗体所致AE的研究报道较少,尤其EEG演变、影像学及其与预后之间的关系认识尚不足。本研究对抗GAD65阳性AE的临床症状及头颅影像学、EEG、治疗及预后等进行了探讨。

本研究中5例患者，例1和例2出现NORSE，例3和例4出现癫痫频发。Gaspard等[10]对130例NORSE患者进行分析，发现67例(52%)病因不明，而不明原因患者中最常见的病因自身免疫性19%(9例为N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性)，副肿瘤性为18%(3例为抗GAD65抗体阳性)；62%预后较差，22%死亡。37%的癫痫发作长期活跃，需要长期使用抗癫痫药物。例3起病2年时检测抗GAD65抗体阳性，给予糖皮质激素、丙种球蛋白及抗癫痫药物治疗。起病3年癫痫再发，行VEEG监测时可见清醒及睡眠期频繁的起源于左颞临床下发作。例4以癫痫频发入院，初次抗体检测阴性。头颅MRI示右海马及两侧岛叶皮质下异常信号，动脉自旋标记示右海马呈高灌注改变；VEEG示全导2.5～5 Hz中幅不规则慢波增多。考虑抗体阴性AE，给予糖皮质激素及丙种球蛋白治疗，好转后出院，出院后一直未出现癫痫发作。18个月后再次出现癫痫发作，再次行VEEG示清醒及睡眠期频见起源右颞局灶性发作和临床下发作，考虑存在免疫因素，再次行相关抗体检测发现血清GAD65抗体阳性，滴度1∶10。临床中对于癫痫首次发作，且短时间内出现癫痫频发或出现NORSE，尤其VEEG监测发现频发的颞叶起源的局灶性发作和/或临床下发作，需进行免疫性因素的检查。

本研究中，女性4例，男性1例。女性患者EEG背景明显差于男性，提示女性患者大脑损伤重于男性。例1起病20 d时局灶性异常位于右枕、顶区，且尖波以周期性方式出现，起病4个月局灶性发作起源于左枕后颞，起病18个月后睡眠期双侧前中颞非同步尖波。例1局灶性异常由开始的右枕、顶区演变为左枕后颞，最后变为双侧前中颞。例3起病20 d局灶性发作起源于右顶枕后颞，起病2年清醒期见右侧前中颞尖慢波，起病3年清醒及睡眠期双侧颞区非同步尖波、尖慢波，左侧著，起病4年清醒及睡眠期双侧颞区非同步尖波、尖慢波。例3局灶性异常由右顶枕后颞，演变为右前中颞，最后变为双侧颞区。例4起病2个月背景活动中度异常，起病20个月清醒及睡眠期频见起源右颞局灶性发作和临床下发作。例4发病初期无局灶性异常，但在起病20个月时出现局灶性异常。例1、例3和例4局灶性异常脑电活动存在明显多变的特点，可以把EEG中这种局灶性异常的多变性称之为脑电不稳定性。可能与病灶相对广泛、皮质损害严重及异常神经网络的建立有关。既往研究发现，GAD抗体阳性的癫痫是一种慢性疾病，即使给予免疫治疗或手术治疗，也很难获得很好的疗效[11]。这种不稳定性局灶性异常或许是GAD抗体相关癫痫难治的原因之一。

本研究5例患者的病灶可以分为两类。第一类：例1、例3和例4病灶主要位于双侧岛叶、颞叶和海马，最终遗留难治性颞叶癫痫及记忆力减退。2016年Khawaja等[12]报道1例22岁女性患者以头痛、发热后全面强直发作就诊，头颅MRI示双侧海马异常信号，予糖皮质激素、免疫球蛋白及抗癫痫药物治疗。1年后回访，患者仍有癫痫发作及记忆力减退。第二类：例2和例5病灶主要在大脑中线附近。例2起始病灶位于双侧内侧额叶，随后向后扩展。急性期EEG背景活动重度异常，右侧额区尖波、尖慢波，但经治疗背景活动好转，局灶性异常放电消失。该患者停用抗癫痫药物后未再出现癫痫发作，双下肢无力逐渐好转。例5病灶位于右顶枕叶交界区，EEG背景活动示界线性异常，经治疗精神症状好转，一直无癫痫发作。2017年国外1例37岁女性因行为紊乱就诊，头颅MRI示左侧直回病灶，经治疗2.5个月后症状明显改善，头颅MRI示病灶基本消失[13]。由此推测，伴有双侧岛叶、内侧颞叶及海马受累的GAD抗体阳性的患者预后差，往往遗留癫痫及记忆力下降，而病灶位于中线区的患者预后相对良好。

本研究发现, 3例患者抗GAD65抗体发病初期检测为阴性,随着病程的进展2例患者分别于发病43 d CSF、79 d CSF及20个月血浆检测到GAD65抗体阳性,因此推测该类型AE患者GAD65抗体产生可能具有一定潜伏期[14]。Fauser等[15]报道了1例不明原因的边缘叶脑炎患者,从发病到检测到抗GAD65抗体间隔了8年。

综上所述, 临床中患者首次出现癫痫发作，且有癫痫频发趋势或NORSE，VEEG发现频发的起源单侧或者双侧颞叶局灶性发作和/或临床下发作，建议筛查免疫因素。伴有双侧岛叶、内侧颞叶及海马受累的GAD抗体阳性的患者EEG局灶性异常存在明显不稳定性，这或许是GAD抗体阳性患者癫痫难治的原因之一，其预后较差，往往遗留癫痫及记忆力下降。