急性缺血性卒中患者入院WBC与早期预后不良的关系研究

刘仲仲，蔺文娟，逯青丽，王静，刘佩，刘燕，常乔乔，蔺雪梅，王芳，史亚玲，王清，刘国正，吴松笛

2019年全球疾病负担分析结果显示,卒中仍然是我国居民死亡和卒中伤残调整生命年的首要原因[1]。既往研究显示，炎症反应与急性缺血性卒中(AIS)的病理生理及预后密切相关[2]。白细胞是炎症反应中的重要的介质之一，可能参与和介导脑缺血后炎症反应[3-5]。既往研究显示，白细胞是AIS患者预后不良的一个重要的独立预测因子[6-7]。也有研究报道，白细胞也可能参与卒中后损失组织的修复[8]。课题组前期研究发现，入院WBC与急性脑梗死1年预后不良相关[9]。本研究在既往研究基础上，通过进一步校正其他相关混杂因素，探讨AIS患者入院WBC与早期预后不良相关性，为减少AIS患者早期预后不良事件提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 连续性入组2015年1月至12月西安地区四所三级甲等医院(西安市第一医院、西安市中医医院、西安市第九医院和西安市中心医院)住院的AIS患者。纳入标准：(1)临床诊断为AIS的患者(包括脑梗死和TIA)，符合世界卫生组织诊断标准，并经头颅CT或MRI证实[10]；(2)年龄18～98岁；(3)发病至入组时间≤7 d；(4)同意参与本研究并签署知情同意。排除标准：(1)非缺血性卒中患者，包括脑出血和蛛网膜下腔出血以及其他非脑血管病患者，如原发脑肿瘤、脑转移瘤、硬膜下出血、脑外伤等；(2)入院合并肺炎者；(3)拒绝参与本研究及失访者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料采集 本研究通过西安卒中登记研究[11]，采用前瞻性队列研究的方法，收集西安地区4所三级甲等医院的AIS患者相关临床信息，包括患者入院时的基线情况、既往史、入院评估、实验室检查等基线资料。其中相关因素及既往史的定义和标准同中国人颅内动脉粥样硬化(CICAS)研究[12]。从患者住院确诊起到90 d时，由经过专业培训的临床随访人员对患者进行电话随访mRS评分：0分，完全无症状；1分，尽管有症状，但无明显功能障碍；2分，轻度残疾；3分，中度残疾；4分，中重度残疾；5分，中度残疾；6分，死亡。mRS评分<3分定义为早期预后良好，mRS评分≥3分(包括死亡)定义为早期预后不良。本研究中WBC于患者入院次日进行检测。本研究分别将入院时WBC按照连续性变量和四分位数分组变量(Q1组～Q4组)与早期预后不良进行回归分析。本研究中白细胞四分位分组后各组的范围为Q1组：≤5.29×109/L；Q2组：5.30×109/L～6.39×109/L；Q3组：6.40×109/L～7.99×109/L；Q4组：≥8.00×109/L。

1.2.2 随访 以患者入院确诊时间作为起点，90 d时采取电话或当面问询的形式对患者是否残障和死亡进行随访，时间误差不超过7 d。本研究观察的终点事件为研究对象在90 d随访时出现中重度残障或者死亡。对于拒绝继续参加登记的患者或者3个工作日每天3次电话联系仍不能联系到的患者视为失访。

2 结 果

2.1 基线资料 本研究收集各中心共3 117例连续住院的急性卒中患者，排除失访172例、非AIS患者354例、发病前mRS评分≥3分的患者252例、缺失WBC指标的患者39例以及入院时合并肺炎的患者104例，最终纳入研究的患者共计2 196例。其中男性1 372例(62.5%)，平均年龄(62.3±12.3)岁；女性824例(37.5%)，平均年龄(66.3±11.6)岁。研究人群筛选流程见图1。

图1 研究人群筛选流程图

2.2 不同入院WBC范围的AIS患者临床特征的比较 见表1。将入院WBC按照四分位分组法分为四组(Q1组～Q4组)，对人口信息、既往病史、合并症以及生化特征进行比较分析。通过与Q1、Q2、Q3组相比发现，Q4组中患者的平均年龄较低，男性比例、文化程度、目前仍吸烟比例、饮酒患者比例、糖尿病患者比例、入院NIHSS评分、体质量指数、心率和总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、空腹血糖、碱性磷酸酶、尿酸水平均明显升高(均P<0.05)。各组间既往卒中、周围血管病、高血压、心房颤动的比例及高密度脂蛋白、肌酐、尿素氮水平的差异无统计学意义(均P>0.05)。

表1 AIS患者入院WBC四分组的临床特征分析(x±s,例,%)特征WBC四分组Q1组(n=551)Q2组(n=555)Q3组(n=561)Q4组(n=529)P值年龄(岁)65.66±11.7464.74±11.2962.78±12.5461.90±12.83<0.001性别<0.001 男310(56.26)334(60.18)375(66.84)353(66.73) 女241(43.74)221(39.82)186(33.16)176(33.27)文化程度0.014 小学及以下289(52.45)249(44.86)263(46.88)225(42.53) 初中101(18.33)101(18.20)104(18.54)122(23.06) 高中级以上161(29.22)205(36.94)194(34.58)182(34.40)吸烟<0.001 从不吸烟335(60.80)336(60.54)286(50.98)272(51.42) 戒烟110(19.96)103(18.56)118(21.03)97(18.34) 目前仍吸烟106(19.24)116(20.90)157(27.99)160(30.25)饮酒0.002 否453(82.21)419(75.50)415(73.98)390(73.72) 是98(17.79)136(24.50)146(26.02)139(26.28)既往卒中0.424 否392(71.14)419(75.50)415(73.98)387(73.16) 是159(28.86)136(24.50)146(26.02)142(26.84)周围血管病0.256 否534(96.91)539(97.12)551(98.22)509(96.22) 是17(3.09)16(2.88)10(1.78)20(3.78)高血压0.317 否167(30.31)156(28.11)161(28.70)174(32.89) 是384(69.69)399(71.89)400(71.30)355(67.11)糖尿病<0.001 否461(83.67)427(76.94)431(76.83)387(73.16) 是90(16.33)128(23.06)130(23.17)142(26.84)心房颤动0.073 否523(94.92)521(93.87)535(95.37)486(91.87) 是28(5.08)34(6.13)26(4.63)43(8.13)入院NIHSS评分3.00(1.00～4.50)3.00(1.00～5.00)4.00(1.00～5.00)4.00(2.00～6.00)<0.001体质量指数(kg/m2)23.52±3.7223.95±3.5224.24±3.2424.03±3.29 0.005总胆固醇(mmol/L)4.22±1.074.42±1.124.48±1.064.43±1.05<0.001三酰甘油(mmol/L)1.20(0.92～1.70)1.38(1.03～1.94)1.40(1.03～2.10)1.42(1.04～2.02)<0.001高密度脂蛋白(mmol/L) 1.15±0.31 1.14±0.34 1.11±0.29 1.12±0.32 0.099低密度脂蛋白(mmol/L)2.43±0.802.57±0.822.66±0.832.70±0.83<0.001空腹血糖(mmol/L)5.48±1.795.89±2.385.77±1.946.46±2.86<0.001碱性磷酸酶(U/L)76.72±25.7181.83±45.7378.64±26.0082.21±34.520.025肌酐(μmol/L)73.17±36.6573.44±22.4275.94±26.1276.04±31.740.218尿素氮(mmol/L)5.05±1.785.06±1.785.01±1.925.26±1.900.150尿酸(μmol/L)279.88±92.81283.43±96.21299.08±90.07296.01±100.210.001心率(bmp)73.63±9.2674.01±9.4375.04±10.1175.99±11.44<0.001

2.3 不同入院WBC范围的早期预后不良率及各组mRS评分分布 见表2、图2。纳入研究的2 196例AIS患者中，与Q1、Q2、Q3组比较，Q4组随访90 d预后不良率明显升高，差异有统计学意义(P<0.001)，而Q1、Q2和Q3各组之间早期预后不良率相当。与Q1、Q2、Q3组相比，Q4组中mRS评分为3～6分的比例均较高，共计101例(19.1%)，其中mRS评分3分37例(7.0%)，mRS评分4分33例(6.2%)，mRS评分5分11例(2.1%)，mRS评分6分(即死亡)20例(3.8%)。

表2 AIS患者不同WBC水平的早期预后不良率(例,%)结果WBC四分组Q1组(n=551)Q2组(n=555)Q3组(n=561)Q4组(n=529)P值预后良好485(88.02)498(89.73)489(87.17)428(80.91)<0.001预后不良66(11.98)57(10.27)72(12.83)101(19.09)<0.001

图2 AIS患者90 d随访时不同白细胞分组的mRS评分分布

2.4 入院WBC与早期预后不良的Logistic回归分析 见表3。将入院白细胞按照连续性变量处理，在未校正任何因素的单因素Logistic回归分析发现，WBC水平每升高1个单位(1×109/L)，患者中90 d预后不良风险升高11%(OR=1.11，95%CI：1.06～1.16，P<0.001)，校正年龄、性别后WBC水平每升高1个单位，AIS患者中90 d预后不良风险升高15%(OR=1.15，95%CI：1.09～1.20，P<0.001)。进一步校正年龄、性别及其他相关混杂因素后多因素Logistic回归发现，WBC水平每升高1个单位，AIS患者中90 d预后不良风险升高9%(OR=1.09，95%CI：1.03～1.15，P=0.003)。将WBC按照四分位分组后，按照分类变量处理，校正年龄、性别和其他相关混杂因素后多因素Logistic回归分析发现，与Q1组相比，入院WBC水平在Q4组时90 d预后不良风险升高69%(OR=1.69，95%CI：1.14～2.50，P=0.009)，但入院WBC水平位于Q2组和Q3组时90 d预后不良风险无显著性增加(P=0.714，P=0.389)。

表3 AIS患者入院WBC与早期预后不良的Logistic回归分析结果未校正OR(95%CI)P值校正1OR(95%CI)P值校正2OR(95%CI)P值WBC1.11(1.06～1.16)<0.0011.15(1.09～1.20)<0.0011.09(1.03～1.15)0.003WBC四分组 Q11.001.001.00 Q20.84(0.58～1.22)0.3660.90(0.61～1.32)0.5940.93(0.61～1.40)0.714 Q31.08(0.76～1.55)0.6651.27(0.88～1.84)0.1981.19(0.80～1.78)0.389 Q41.73(1.24～2.43)0.0012.24(1.58～3.18)<0.0011.69(1.14～2.50)0.009趋势检验(P-trend)0.010<0.0010.024 注:未校正:未校正任何变量;校正1:年龄和性别;校正2:校正1+文化程度、吸烟、饮酒、既往卒中、心房颤动、入院NIHSS评分、高密度脂蛋白、三酰甘油、空腹血糖、尿素氮和心率

3 讨 论

本次研究在本课题组既往研究的基础上[9]，通过校正相关的混杂因素，进一步对AIS患者入院WBC与早期预后不良的独立作用进行探讨。首先，本研究通过四分组比较不同WBC水平的早期预后不良率发现，与Q1、Q2、Q3组相比，入院WBC在Q4组的AIS患者随访90 d时发生预后不良率明显较高(Q4组19.09% vs. Q3组12.83%、Q2组10.27%、Q1组11.98%)；且与Q1、Q2、Q3组相比，Q4组中mRS评分为3～6分的比例均较高，共计101例(19.1%)，其中mRS评分3分37例(7.0%)，mRS评分4分33例(6.2%)，mRS评分5分11例(2.1%)，mRS评分6分20例(3.8%)。既往Quan等[7]和吕利英等[13]研究中也发现，与Q1相比，WBC在Q4时出院预后不良率显著升高。提示入院WBC水平对AIS患者的早期预后不良的影响可能存在阈值效应，即入院WBC水平达到某个界值时可能会明显的引起患者早期预后不良的发生。为了进一步分析入院WBC与AIS患者早期预后的独立作用以及是否存在阈值效应，本研究通过校正年龄、性别及其他相关混杂因素后，分别对入院WBC分别按照连续性变量和四分组变量进行分析，采用多因素Logistic回归分析发现，入院WBC每升高1个单位(1×109/L)，AIS患者早期预后不良的风险升高9%(OR=1.09，95%CI：1.03～1.15，P=0.003)；与Q1组(<5.29×109/L)相比，入院WBC位Q4组(≥8.00×109/L)时90 d预后不良风险升高69%(OR=1.69，95%CI：1.14～2.50，P=0.009)。这一结果与既往研究中发现，与WBC最低分位数相比，WBC在较高的四分位数与临床不良结局的风险升高的结果相似[7,13]。提示本地区AIS患者入院WBC升高至Q4组(≥8.00×109/L)以上时，易导致患者发生早期预后不良事件，可能作为预测AIS患者早期预后不良显著升高的界限值，临床医生需着重关注。

既往研究关于入院WBC升高与AIS患者预后不良的机制可能的解释如下：在AIS发生初期血液循环中某些白细胞趋化因子和黏附分子释放增加，促进骨髓中的白细胞释放，诱导白细胞在血管壁滚动、黏附，最后白细胞通过浓度梯度被趋化因子吸引到缺血区域，造成缺血组织的炎症性浸润[8,14-15]。在白细胞向缺血脑组织的浸润过程中，会导致大量炎性蛋白的合成、分泌和表达，释放炎性介质和细胞毒素，从而增强炎性反应，使血管通透性增加引起组织水肿，产生的自由基引起脂质过氧化反应，从而导致膜结构和功能破坏，削弱血-脑屏障功能，进而加重脑水肿，影响患者预后[16-17]。

本次研究发现，与Q1、Q2、Q3组相比，Q4组早期预后不良率较高，且与Q1组相比90 d不良预后风险增加69%，这一结果可能与该组患具有一定的临床特征有关，包括：(1)平均年龄较低，男性比例较高，文化程度较高，目前仍吸烟和饮酒，以及高体重指数的患者比例较高。这一特征提示需要关注区域内生活方式欠佳的中青年男性。(2)入院NIHSS评分较高，心率较快提示卒中较严重。(3)合并糖尿病、高总胆固醇、高三酰甘油和高低密度脂蛋白、高空腹血糖、高碱性磷酸酶、高尿酸提示本地区AIS患者发病时WBC升高可能与患者的血脂和血糖代谢异常、入院时的神经功能缺损程度和合并糖尿病等特征有关，这这些临床特征可能导致患者入院时白细胞增高，同时可能参与对AIS患者早期预后的影响，需要临床医师关注。

此外，AIS患者入院WBC升高可能还与入院患者的应激反应和感染有关。虽然本研究入组时已经排除入院时合并肺炎的患者，但合并其他感染(如尿路感染等)也会影响WBC。因此临床医师需要关注入院的AIS患者是否合并其他感染，对于非感染AIS患者早期WBC升高者应早期防治应激状态可能导致的消化道溃疡、急性脑心综合征等疾病，而对可能合并感染的患者早期WBC升高者需进行合理的抗感染治疗，以改善患者得预后不良。

综上所述，本研究就AIS患者入院WBC与90 d预后不良进行了较大样本的临床观察性研究。通过将入院白细胞按照连续性变量和四分组变量处理，探讨入院白细胞与AIS患者早期预后不良的独立作用和阈值效应。结果显示，入院WBC是AIS患者早期预后不良的独立危险因素；入院WBC在Q4组(≥8.00×109/L)时可能作为界值，易导致患者发生早期预后不良事件增加。该指标对于AIS早期预后不良具有一定的预测价值，临床医师需要引起关注。

本研究也有一定局限性。首先，本研究纳入的四所医院并不是随机选择的，可能在评估AIS患者WBC与早期预后不良时可能存在选择偏倚。第二，所有参与的医院都是市级三级甲等医院，不能代表社区医院的现状。第三，加入本研究的各中心该数据不完整，未能对白细胞进行分类，缺乏TOAST分型，在后期的研究中将进一步完善白细胞分类和TOAST分型指标。此外，本研究未纳入药物干预和影像学因素，还需在后期的研究中收集更加全面的数据并进行深入分析。