经自然腔道取标本手术对比传统腔镜手术治疗结直肠疾病的Meta分析

刘 祎，高广荣，马 锐，郭一君，蒋会勇

(锦州医科大学附属北部战区总医院普通外科，辽宁 沈阳，110016)

根据全球最新癌症统计数据显示，结直肠癌症发病率居于第三位，死亡率位居第二，由于环境及生活习惯的改变，近年结直肠肿瘤的发生率呈明显增长趋势[1]。手术是治疗结直肠疾病的重要手段之一，而腔镜手术在肿瘤结局方面与开放手术相当，甚至部分临床结局优于开放手术的结论已被证实，其中不乏CLASICC、COLOR、COST等多中心大样本的随机对照试验[2-4]。但传统腹腔镜手术(conventional laparoscopic surgery，CL)需额外的腹部辅助切口取出标本，这同时也增加了切口并发症发生率及疼痛等额外的不利因素[5-6]。依托于CL提出的经自然腔道取标本手术(natural orifice specimen extraction surgery，NOSES)等一系列术式[7]，实现了腹部无切口的结直肠癌根治术，从而解决了需要辅助切口的问题，且便于操作,对手术器械依赖度较低,便于普及。最近的研究及Meta分析也报道了NOSES的安全性与可行性[8-10]，同时也有相关文献指出NOSES可能带来额外腹腔感染及肿瘤播散的可能[11]，因此NOSES的肿瘤学及临床效果等结局尚不明确，基于上述原因我们进行了本次Meta分析，进一步明确NOSES相较CL的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索Cochrane library(Central)、MEDLINE、Embase、Web of Science四个主要数据库的英文文献，检索截至2019年8月2日，并于当日完成全部检索工作；检索主要关键词为“Colorectal Neoplasms”、“Laparoscopy”、“natural orifice specimen extraction(NOSES)”、“natural orifice transluminal endoscopic surgery(NOTES)”、“transvaginal specimen excision”、“transanal specimen excision”等。我们应用相应的检索逻辑对应相应的数据库，同时也检索了Clinical trial.gov及OpenGrey正在进行的研究及灰色文献的检索。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)诊断明确的结直肠良、恶性肿瘤；(2)需行腹部无切口NOSES，标本可经肛门或阴道取出；(3)NOSES与传统腔镜手术的对照；(4)文献中必须包含可提取的与本文结局指标相吻合的数据内容；(5)研究类型可为随机对照研究、前瞻性或回顾性的非随机对照研究。排除标准：(1)开放手术；(2)经肛全直肠系膜切除术、经内外括约肌间切除术、经肛内镜微创手术、经肛微创手术；(3)无法获得数据的文献；(4)综述、会议摘要、指南、信件、专利、病例报道、动物实验等；(5)非英文写作文献。

1.3 数据提取 由2位研究者分别独立筛选文献，提取资料并交叉核对，如遇分歧时则讨论解决或交由第三位研究者协助决断，对于缺乏数据结果的文献尽量与作者取得联系并获得数据结果，提取资料包括：作者姓名、发表年份、国家、样本量、年龄、体重指数(body mass index，BMI)、美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists，ASA)分级、研究类型、NOSES手术相关细节、风险偏倚评价要素、结局指标数据等。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane系统评价手册，研究类型为随机对照试验的文献应用Cochrane风险评估工具进行评估[12]，前瞻性及回顾性的非随机对照试验应用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评价量表进行文献质量评价[13]。

1.5 数据分析 使用Review Manager 5.3进行数据统计分析。连续性变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)为效应指标，二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)为效应指标，生存资料采用风险比(hazard ratio，HR)为效应指标，并于生存曲线上提取数据[14]；各效应量均给出95%可信区间，P<0.05为差异有统计学意义，采用χ2检验或Q检验判断研究结果的异质性，当P>0.1，I2<50%时，认为无统计学异质性，使用固定效应模型合并分析;当P<0.1，I2>50%时，认为存在统计学异质性，采用随机效应模型合并分析。合并结果以森林图的形式呈现，发表偏倚以漏斗图的形式呈现。

2 结 果

2.1 检索结果 共检索出566篇文献，查重128篇，剩余438篇，阅读题目与摘要后排除不相关文献400篇，阅读全文后筛选出符合纳入标准的文献11篇[8,15-24]，其中随机对照试验2篇[19,23]，前瞻性或回顾性非随机对照试验9篇，具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入1795例患者，其中NOSES组878例，CL组917例，分别来自中国、法国、韩国、俄罗斯、美国、土耳其、比利时7个国家。纳入研究的基本数据见表1，结直肠NOSES与CL的主要步骤基本相同，只在标本提取时有差异。文献质量方面，随机对照试验均以Cochrane风险评估工具进行评估(图2)，评估结果多为较低风险，非随机对照试验应用NOS评价量表进行评估，并且评分均≥5分，见表2。

图2 随机对照试验的质量评价图

2.3 肿瘤学结局

2.3.1 5年无病生存率(disease-free survival，DFS)

4篇文献报道了5年DFS[16,18,21,24]，合并结果显示两组差异无统计学意义[HR=0.88，95%CI(0.50，1.55)，P=0.65]，无明显异质性(P=1.00，I2=0)，因此应用固定效应模型进行分析合并，见图3。

2.3.2 5年总生存率(overall survival，OS) 2篇文献报道了5年OS[16,24]，合并结果显示两组差异无统计学意义[HR=0.91，95%CI(0.41，2.02)，P=0.81]，无明显异质性(P=0.98，I2=0)，因此应用固定效应模型进行分析。见图4。

2.3.3 淋巴结获取数量 8篇文献报道了淋巴结获取数量[8,15,18-20,22-24]。结果显示两组差异无统计学意义[WMD=-0.56，95%CI(-1.52，0.40)，P=0.26]，无明显异质性(P=0.72，I2=0)，因此应用固定效应模型进行分析合并。见图5。

表1 纳入研究的基本特征

续表1

2.4 术中结局

2.4.1 手术时间 9篇文献报道了手术时间[8,15,18-24]，按肿瘤部位进行亚组分析，结果显示NOSES组较CL组手术时间明显延长，其中右半结肠[WMD=48.93，95%CI(-0.36，98.22)，P=0.05]异质性分析结果P=0.007，I2=86%；左半结肠[WMD=11.11，95%CI(3.97，18.25)，P=0.002]异质性分析结果P=0.08，I2=47%，可观察到明显的异质性，因此应用随机效应模型进行分析，见图6。

表2 非随机对照试验的NOS质量评价表

2.4.2 失血量 8篇文献报道了术中失血量[8,17,19-24]，结果显示两组差异无统计学意义[WMD=-1.73，95%CI(-10.46，6.99)，P=0.70]，异质性明显(P=0.04，I2=52%)，因此应用随机效应模型进行分析，见图7。

2.5 术后结局

2.5.1 初次排气时间 4篇文献报道了术后初次排气时间[8,18,20,24]，结果显示两组差异无统计学意义[WMD=-0.29，95%CI(-0.58，0.01)，P=0.06]，合并后有显著异质性(P=0.005，I2=76%)，因此应用随机效应模型进行分析，见图8。

2.5.2 恢复进食时间 4篇文献被纳入[8,20,21,24]，结果显示NOSES组恢复进食时间更短[WMD=-0.31，95%CI(-0.52，-0.10)，P=0.004]，无显著异质性(P=0.18，I2=39%)，因此应用固定效应模型进行分析，见图9。

2.5.3 住院时间 9篇文献报道了术后住院时间[8,15,17-20,22-24]，合并结果提示NOSES组住院时间更短[WMD=-0.57，95%CI(-0.91，-0.23)，P=0.0009]，无明显异质性(P=0.23，I2=24%)，因此应用固定效应模型进行分析，见图10。

2.5.4 吻合口漏 6篇文献被纳入[8,17,18,21,22,24]，结果显示两组差异无统计学意义[OR=1.13，95%CI(0.66，1.95)，P=0.65]，且无明显异质性(P=0.74，I2=0)，因此使用固定效应模型进行分析，见图11。

2.5.5 术后疼痛评分 纳入文献中的疼痛衡量指标均采用VAS疼痛评分量表，共4篇文献报道了疼痛评分[18-20,24]，统计结果显示NOSES组术后疼痛程度轻[WMD=-1.11，95%CI(-1.45，-0.78)，P<0.00001]，无明显异质性(P=0.69，I2=0)，因此应用固定效应模型进行分析，见图12。

2.5.6 术后并发症 术后并发症包括术后出血、吻合口漏、腹腔脓肿、肠梗阻、切口感染、切口疝等，11篇文献均报道了术后并发症[8,15-24]，其中NOSES组105例，CL组144例，合并结果显示NOSES组术后并发症发生较少，差异有统计学意义[OR=0.62，95%CI(0.47，0.83)，P=0.001]，无明显异质性(P=0.20，I2=25%)，因此应用固定效应模型进行分析，见图13，以此组数据作漏斗图，可见双侧基本对称，未见明显发表偏倚，见图14。

图3 5年DFS

图4 5年OS

图5 淋巴结获取数量

图6 手术时间

图7 失血量

图8 初次排气时间

图9 恢复进食时间

图10 住院时间

图11 吻合口漏

图12 疼痛评分

图13 术后并发症

图14 发表偏倚漏斗图(并发症)

3 讨 论

本文重点分析了NOSES与CL的安全性及临床可行性，在安全性方面，直肠NOSES与传统腔镜手术、开放手术一样，均是以全直肠系膜切除为手术原则[25]，血管的处理及筋膜分离层次的选择、自主神经的保护、淋巴结清扫范围均相同，差异主要发生在标本取出过程，CL及开放手术于腹壁做辅助切口取出标本，NOSES则通过肛门、阴道取标本，在免于额外腹部辅助切口的同时也带来额外的肿瘤播散风险。就衡量一种创新的根治性手术而言，肿瘤学结局无疑是最关键的指标，本研究在两组5年DFS、5年OS、淋巴结获取数量的对比中发现差异无统计学意义，与早前的Meta分析及相似的对比研究结果一致[9-10,16,21]，进而也再次证明了NOSES是安全、可选择的。在临床结果方面，虽然NOSES无需做腹壁辅助切口，同时也缩短了关腹时间，但在标本经肛、经阴道取出过程及消化道重建方面消耗更多时间，其中经阴道取标本需镜下切开阴道后穹隆并进行缝合，一定程度上进一步增加了手术时间，无菌术、无瘤术的实施，标本提取难度的个体差异等原因也是不可忽视的因素，这也是NOSES组较CL组手术时间延长的主要原因。相信随着技术的不断普及,NOSES手术经验的不断累积，操作技术不断熟练，在更短时间内完成标本的取出及消化道重建也是可以预见的结果。由于两组手术主要步骤基本相同，而标本取出过程中一般不会大量出血，因此两组术中失血量差异无统计学意义。在术后指标方面，本研究结果显示，虽然两组初次排气时间差异无统计学意义，但NOSES组在恢复进食时间、术后疼痛、并发症、住院时间方面均体现出明显优势，究其原因，由于NOSES无腹壁切口，减少了切口感染、切口疝等切口并发症的发生，术后腹壁仅有4～6个Trocar孔，减少了腹壁切口带来的创伤心理暗示，同时最大程度地避免了腹壁神经损伤，疼痛轻，进而减少术后镇痛剂使用[23]，镇痛剂对肠道蠕动功能抑制减轻，肠道功能恢复较快，进食恢复较早，随着肠内营养的恢复，住院时间也相应缩短，这与文献报道结果一致[10,26-28]。值得一提的是，NOSES在结直肠癌术后的加速康复外科进程中，无疑在营养、液体控制、镇痛三方面均具有非常积极的作用[29]。异质性方面，手术时间、术中失血、初次排气时间均可观察到异质性，究其原因，本研究纳入的肿瘤位置不同，术式也不尽相同，因而术中失血、排气时间存在差异，且包含人为统计偏倚。

2019年1月由中国国家癌症中心牵头于Gastroenterology Report发表了英文版NOSES专家共识[7]，详细阐述了适应证、分类及具体应用于不同位置结直肠肿瘤的10种术式，其中NOSES-Ⅰ式A法因需在离断结肠前将抵钉座沿肿瘤对侧黏膜置于肿瘤上方的乙状结肠中，因而会产生额外的肿瘤播散风险，包括是否影响局部复发率，尚无研究报道。当然在此过程中不使用管型吻合器，镜下手工吻合可很好地避免该风险。此外经肛取标本的几种术式，虽可通过肌松药等手段将肛门括约肌调整至相对松弛的状态，但依然无法避免由于肿瘤大小、系膜厚度等个体差异造成的标本通过肛门时的一过性压迫，以及导致的对肛门功能的影响，均是不可忽视的问题，需要进一步观察其长期结果。此外，由于“共识”中将经内外括约肌间切除术列为NOSES-Ⅰ式D法，但因其切除了部分或全部肛门内括约肌，因而在疼痛评分、术后并发症、保存肛门功能方面与其他NOSES术式存在差异[30]，因此本研究予以排除。

关于腹腔感染，由于CL是于体外切开肠腔并置入抵钉座，且整个吻合过程中不涉及肠腔黏膜面暴露于腹膜的过程，因此很大程度上减少了腹腔感染的发生，而NOSES因为需要经自然腔道取标本，需在腹腔内行肠道切开、阴道后穹隆切开等操作，造成了更多的腹腔感染机会，但最近的研究证明，NOSES组在腹腔感染、吻合口漏等方面与CL组相比差异并无统计学意义[27]。完善术前肠道机械准备，预防性使用抗生素，术中常规肠道冲洗,保证吻合口血供及无张力等均可降低腹腔感染的几率。

相较CL，NOSES最大的优势在于保证根治的同时最大限度地减少创伤，而相较经肛内镜微创手术/经肛微创手术、经内外括约肌间切除术、经肛全直肠系膜切除术等其他经肛微创手术，NOSES的优势在于操作相对容易，学习成本较低，且对于器械要求较低，无需经肛内镜微创手术平台、恒压排烟气腹或SILSPort等单孔多通道的额外器械，普通2D腔镜即可完成，因而更易于普及，从而惠及更多患者。

本文的局限性在于，纳入文献中仅2篇随机对照研究，且均为单中心研究，样本量较小，我们通过对数据库Clinical trials的检索，检索出2篇分别来自中国上海与广州正在进行的多中心大样本随机对照试验，结果分别于2021年与2027年公布，相信会成为NOSES强有力的高级别证据。因为数据不足、标准不统一等原因本文未能对术后功能学指标进行评估。

NOSES治疗结直肠肿瘤安全、可行，在术后恢复饮食时间、住院时间、疼痛、术后并发症方面均优于CL，值得推广普及，但其肿瘤学及功能学的相关指标尚需进一步验证评估。