球囊子宫支架预防宫腔粘连术后再粘连有效性和安全性的Meta分析

刘 瑜 白 华

广西壮族自治区妇幼保健院妇科，广西南宁 530000

宫腔粘连（intrauterine Adhesions，IUA）是指由手术创伤、感染等各种因素引发的子宫内膜损伤性疾病，临床变现为周期性下腹痛、经量减少、闭经、不孕、复发性流产等，已严重影响女性的生殖与心理健康[1]。近年来，随着宫腔镜技术的发展与创新，宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhesion，TCRA）已广泛应用于临床治疗，并取得一定的成效，但中重度IUA患者术后再粘连发生率较高，使TCRA术后预防再粘连成为新的难题[2-3]。临床常用的术后辅助综合治疗方法多样，如应用激素类药物、防粘连制剂、物理支撑、干细胞修复内膜等，但重度IUA患者术后复发率仍高达60%，术后妊娠率也仅20%～30%[4-6]。本研究就目前中重度宫腔粘连术后应用COOK球囊预防再粘连的RCT进行Meta分析，以期为TCRA术后辅助治疗提供新的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型为以COOK球囊作为主要干预措施的临床随机对照试验，是否采用盲法不设限制；（2）研究对象为首次使用宫腔镜治疗的中重度宫腔粘连患者，年龄18～46岁；（3）干预措施为TCRA术后放置COOK球囊或IUD。排除标准：（1）非随机对照试验；（2）重复发表或数据重复；（3）设计分析方法有误，无法提取相关数据；（4）综述、指南、会议报告等文献。

1.2 观察指标

（1）总有效率：两组患者经治疗后的疗效比较；（2）术后再粘连发生率：经治疗后再次行宫腔镜检查发生再粘连；（3）术后月经改善率：闭经者有月经来潮，月经量少者较治疗前明显增多或恢复正常；（4）术后妊娠率：经治疗后患者成功妊娠；（5）术后并发症总发生率：经治疗后出现感染、出血、下腹痛等。

1.3 检索策略

以球囊子宫支架、COOK球囊、宫腔粘连、宫腔镜为中文主题词检索中国知网、万方数据库、维 普 数 据 库，以Balloon uterine stent、Intrauterine adhesion、Asherman's syndrom、Hysteroscopic为 英文主题词检索PubMed、EMbase、Medline、Cochrane Library。检索时间为各数据库建库至2019年12月。

1.4 文献筛选以及质量评价

两名评价员独立查找文献，并根据设定的纳入标准及排除标准进行严格筛选，再交叉核对，如有不同意见由双方讨论决定或由第三方判断决定。采用Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估工具，对纳入文献质量进行评估。

1.5 统计学方法

使用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析，绘制相应的森林图。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间作为各项结果的合并统计量，若P≤0.05可认为差异有统计学意义，反之则差异无统计学意义。对纳入文献结果间的异质性采用χ2检验和I2检验，若各研究间不存在统计学异质性（P≥0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型；若存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），则需分析其可能来源，并采用随机效应模型。绘制漏斗图检测是否存在发表偏倚，若散点分布左右对称，认为不存在发表偏倚；反之则可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初步检索到相关文献934篇，根据纳入及排除标准，最终纳入11篇[7-17]RCT研究，10篇为中文文献，1篇为英文文献。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

11篇研究共有1106例中重度宫腔粘连患者，其中干预组556例，术后均放置COOK球囊；对照组550例，术后放置IUD。从纳入文献得知，干预组及对照组均采用人工周期治疗。见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

使用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的研究进行风险偏倚评估，11篇研究风险偏倚的情况均在可接受范围内，可进行Meta分析。见图 2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 术后使用COOK球囊总有效率 共10个研究纳入比较，其异质性检验结果：P=0.43，I2=1%，采用固定效应模型。结果提示干预组的术后总有效率明显高于对照组[OR=2.52，95%CI（1.82 ～ 3.48），P＜0.000 01]，见图3。

2.4.2 术后再粘连发生率 共7个研究纳入比较，其异质性检验结果：P=0.62，I2=0，采用固定效应模型。结果提示干预组的术后再粘连的发生率明显低于对照组[OR=0.46，95%CI（0.32 ～ 0.67），P＜0.0001]，见图4。

2.4.3 术后月经改善率 共5个研究纳入比较，其异质性检验结果：P=0.88，I2=0，采用固定效应模型。结果提示干预组的术后月经改善率明显高于对照组[OR=3.88，95%CI（2.04 ～ 4.63），P＜0.000 01]，见图5。

表1 纳入研究的基本特征

图2 风险偏倚评估图

图3 两组术后有效率比较

图4 两组术后再粘连发生率比较

图5 干预组与对照组术后月经改善率比较

2.4.4 术后妊娠率 共4个研究纳入比较，其异质性检验结果：P=0.68，I2=0，采用固定效应模型。结果提示干预组的术后妊娠率高于对照组[OR=1.67，95%CI（1.15 ～ 2.42），P=0.007]，见图6。

图6 两组术后妊娠率比较

2.4.5 术后并发症总发生率 共5个研究纳入比较，其异质性检验结果：P=0.33，I2=13%，采用固定效应模型。结果提示干预组的术后并发症发生率低于对照组[OR=0.25，95%CI（0.15 ～ 0.42），P＜0.000 01]，见图7。

图7 两组术后并发症总发生率比较

2.5 发表偏倚评估

采用漏斗图分析纳入研究的发表偏倚。结果显示，漏斗图基本呈左右对称分布，可认为存在发表偏倚的可能性较小。见图8。

3 讨论

研究表明，IUA的发生与子宫内膜基底层受损密切相关，正常子宫内膜组织受损后可通过基底层内膜细胞再生修复，若基底层破坏，子宫内膜细胞与腺体修复障碍，成纤维细胞大量聚集，导致宫腔内部分或完全瘢痕化，丧失子宫正常生理功能[18]。随着中重度宫腔粘连的发生率越来越高，如何预防术后再粘连成为专家学者关注的焦点，传统辅助治疗方式为TCRA术后放置IUD，然而其对中重度宫腔粘连预防效果有限，即使术后联合使用人工周期治疗，术后再粘连发生率也仍较高[19]。

图8 发表偏倚评估

近年来，COOK球囊已被越来越广泛地应用于临床，其不仅能够更充分地扩张宫腔，使子宫内壁受损处无法贴合，同时可引流宫腔内积血及游离组织，避免局部形成纤维化，恢复宫腔形态，减少术后再粘连[20-21]。本Meta分析结果表明，与IUD比较，放置COOK球囊可明显减少再粘连发生率，改善月经情况，且明显降低术后并发症。目前研究对于术后放置COOK球囊能否改善妊娠率的结论尚不统一，本文纳入的4个研究[8-9，11，17]结果表示中重度宫腔粘连术后放置COOK球囊可提高再妊娠率，其主要原因为COOK球囊为硅胶材质，外形似倒三角形的宫腔，充盈时能够最大程度地支撑受损内膜，内膜可沿着球囊表面生长，同时两侧宫角不易再贴合，一定程度保持输卵管开口的通畅性，更好地恢复宫腔解剖结构及功能[22]。

Meta分析表明IUD作为物理支撑体积小，隔离效果较差，且易引发无菌性炎症导致再粘连加重，甚至诱发宫腔感染、嵌顿、下移等一系列并发症，不利于中重度粘连术后的愈合[23]。而COOK球囊除更好地支撑宫腔内侧面，还可有效降低复发及感染风险，侯安丽等[8]将COOK球囊留置宫腔内3个月后取出，研究结果表明在术后预防再粘连、改善月经情况、提高妊娠率等方面均优于IUD，亦优于放置COOK球囊7d后取出的效果，且未增加术后宫腔内细菌感染的风险。但当子宫内膜基底层受损已不可逆，即便手术恢复正常宫腔形态，创面无内膜生长覆盖，亦无法恢复子宫正常的生理功能，因此，寻找内膜再生的方法，未来尚需进行更精准的基础试验及临床研究[24]。

本研究存在的局限性包括：（1）纳入的部分研究未准确描述其随机方法及是否进行分配隐藏，可能影响结果的论证强度；（2）本研究纳入中文文献较多，研究结果对外推广可能受限；（3）尚有未发表的阴性结果及学位论文等未能纳入，可能影响评价结果。

综上所述，中重度宫腔粘连术后应用COOK球囊子宫支架能够有效防止术后再粘连，改善月经情况，提高术后妊娠率且减少术后并发症，其有效性及安全性较好，为今后临床诊疗的选择提供一个循证依据，但仍需进行更多高质量大样本的RCT，从而得出更为精确的结论。