Alstrom 综合征1例报告及文献复习

魏莹，刘戈力，郑荣秀，牛婧娅

（1.天津医科大学总医院儿科，天津300052；2.天津医科大学研究生院，天津300070）

Alstrom 综合征(Alstrom syndrome, ALMS) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病, 由Alstrom 于1959年首次报道[1]。该病发病率约为1/100 万～9/100 万,无性别差异，近亲婚配后代发病率显著增加[2]。迄今全球报道ALMS 在950例以上[3]，但国内鲜有报道。该病发病机制尚不明确，缺少有效治疗方法，预后极差。本文分析天津医科大学总医院儿科收治的1例确诊ALMS 患儿的临床资料，结合国内外文献，探讨该病主要临床特征、诊断及遗传学机制。

1 临床资料

患儿，男，11 岁2个月，因近1 周发现血糖明显升高就诊。患儿为足月顺产，第1 胎第1 产，围生期未发现异常。自幼肥胖，智力低下，5 岁时被诊断为视力残疾（一级）并眼球震颤。9 岁起颈部皮肤逐渐变黑。10 岁时发现高胰岛素血症、高脂血症。除此之外，患儿还表现有间歇性泡沫尿。患儿奶奶有糖尿病病史，否认家族中其他成员糖尿病、肾脏疾病、高血压、高脂血症等疾病史（图1）。

图1 患儿一般情况

入院体格检查：肥胖体型，身高156.8 cm，体重64 kg，腰围88.5 cm，体重指数（BMI）25.62 kg/m2；体温36.4℃，脉搏90 次/min，呼吸24 次/min，收缩压/舒张压：110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身皮肤较黑，面部痤疮明显，眼睑无水肿，视力减退，眼球震颤。嗅觉及听力正常。颈部、腋下、腹股沟可见黑棘皮，双乳：左侧乳核2.5 cm×2.5 cm ，右侧乳核2.5 cm×2.5 cm。心率90 次/min，心音有力，律齐，未及杂音。腹软，腹部皮下脂肪厚，肝脾肋下未触及，肾区无叩击痛。性发育Tanner 分期Ⅲ期。

入院实验室检查：血气分析电解质正常。谷丙转氨酶234 IU/L（5～40 IU/L），谷草转氨酶48 IU/L（10～40 IU/L），谷氨酰转肽酶234 IU/L（7～49 IU/L）；总胆固醇4.59 mmol/L（3.59～5. 17 mmol/L），甘油三酯3.27 mmol/L（0.57～1.71 mmol/L），高密度脂蛋白-胆固醇0.75 mmol/L（0.8～2.2 mmol/L），低密度脂蛋白-胆固醇2.35 mmol/L(1.33～3.36 mmol/L)。尿β2 微球蛋白0.7 mg/L（0.1～0.3 mg/L）、24 h 尿微量白蛋白136.9 mg/24 h（0～30 mg/24 h）、24 h 尿白蛋白定量667.8 mg/24 h（30～150 mg/24 h），均升高；血尿素、肌酐未见异常，胱抑素C 1.15 mg/L（1.15 mg/L）。0：00、8：00、16:00 促肾上腺皮质激素、皮质醇未见异常，节律正常。立卧位肾素、血管紧张素、醛固酮未见异常。促卵泡生成素5.09 IU/L（1.4～18 IU/L），促黄体生成素2.15 IU/L（1.5～34.6 IU/L），催乳素12.44 ng/mL（2.1～17.7 ng/mL），雌二醇24.12 pg/mL（0～40 pg/mL），孕酮0.25 ng/mL（0.28～1.22 ng/mL），睾酮108.15 ng/mL（241～827 ng/mL）。17α 羟孕酮、人绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、血氨、乳酸无异常；糖化血红蛋白6.9%，胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素抗体均阴性，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）提示2 型糖尿病，见表1。

表1 患儿OGTT 试验结果

腹部超声示：肝大，下界剑突下23 mm，右肋下43 mm，轻度脂肪肝。泌尿系超声示：双侧肾上腺未见明显占位，输尿管、膀胱未见异常，右侧睾丸大小约2.9 cm×1.4 cm×1.9 cm，左侧睾丸大小约2.8 cm×1.2 cm×1.8 cm，双侧睾丸微小结石症，附睾、精索未见异常。心脏超声示：二尖瓣返流，三尖瓣轻度返流。

在获得知情同意后，抽取患儿及其父母静脉血各2 mL。全外显子捕获测序方法行基因检测发现患儿ALMS1 基因编码区外显子8 纯合子c4907-4910delTAAA，在蛋白序列中发现了移码突变，同时使蛋白的合成提前终止。其母亲鉴定为杂合c4907-4910 del TAAA，父亲正常。上述基因检测由北京德易东方转化医学研究中心有限公司完成（图2）。

图2 外显子8 的4907-4910 位点突变序列分析

目前该患儿就读于智障学校，口服二甲双胍以减轻胰岛素抵抗，加用保肝、降脂类药物，同时保护肾脏，减轻尿蛋白。佩戴眼镜调整视力。加强运动，调整饮食，积极改善生活方式以期提高生活质量。

2 讨论

ALMS 由ALMS1 基因突变引起ALSM 蛋白缺乏所致。该基因位于染色体2p13，包含23个外显子，编码4169个氨基酸。尽管该基因的功能尚未被详细阐明，但该蛋白广泛表达于多种组织如中枢神经系统、光感受器、内分泌系统及泌尿生殖系统纤毛细胞中心体和基部[4]，在细胞内物质运输、细胞周期调控、维持纤毛细胞功能和结构稳定、信号通路调节、能量代谢平衡及细胞分化中发挥着重要作用[5]。由此ALMS 也被为是人类遗传疾病中与纤毛功能障碍有关的一种纤毛类疾病[6]。迄今，已报道316 种ALMS1 基因突变，包括点突变、缺失、插入及框架位移等[7]。大部分突变发生在ALMS1 基因外显子8、10和16，也有少数报道突变位于外显子9、11、12、15、18 和内含子17 等；有学者发现约超过50% 的ALMS1 突变位于第8 外显子，与其较大的基因编码序列（49%）相当[8]。位于外显子8、16 的突变所致临床表型多复杂，病情较严重，表现为心脏、眼、耳、肝脏、肾脏等多器官病变，且有糖类、脂类代谢异常[9]。同时遗传修饰、环境或感染暴露、随机事件，均可导致ALMS 发病年龄和严重程度发生极大的差异。

本病临床表现复杂，主要包括：（1）视网膜色素变性，视神经萎缩。（2）神经性耳聋。（3）糖尿病，胰岛素抵抗。（4）心脏扩大、心力衰竭、扩张型心肌病。（5）肥胖、黑棘皮症。（6）高尿酸血症。（7）高脂血症。（8）性腺功能低下。（9）肝功能异常，慢性肝炎，肝硬化。（10）肾脏纤维化，缓慢进展的肾功能不全。（11）中枢性尿崩症。（12）身材矮小、脊柱侧突。（13）高血压等[10]。临床表现根据不同年龄各异。婴儿期易出现视网膜变性，部分病例因扩张型心肌病而表现为充血性心力衰竭；儿童期表现为听力下降、肥胖、高胰岛素血症和2 型糖尿病；在青春期及成年期更多的以典型2 型糖尿病、高甘油三酯血症、首发扩张型心肌病等为主要症状，严重胰岛素抵抗所致的黑棘皮病，进行性肝、肺、肾功能障碍，多器官纤维化，男性性腺功能减退症等可能陆续出现[11]。同时可合并多种内分泌激素紊乱，包括甲状腺功能减退症，胰岛素样生长因子系统的改变，男性睾酮水平低和女性的高雄激素血症[12]。

本例患儿肥胖，伴黑棘皮症，视力障碍，辅助检查提示2 型糖尿病、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白-胆固醇降低，肝功能损伤、蛋白尿、脂肪肝等，临床特征符合ALMS。同时该例患儿发生ALMS1 基因c.4907_4910delTAAA 纯合变异，位于第8 外显子上，为未报道过的新变异。序列分析显示该变异导致氨基酸出现移码突变（p.N1637Kfs*4），蛋白质合成提前终止，产生截断的蛋白。根据美国医学遗传学学会（American College of Medical Genetics，ACMG）的判定标准，该变异位点为致病性（pathogenic）变异，其证据包括：（1）非常强烈的证据（pathogenicvery strong，PVS1）：该变异为移码突变，可能导致基因功能丧失。（2）中等证据（pathogenic-moderate，PM2）：在正常人群数据库中的频率（allelefrequency）为0.0006（包括1000 Genomes，esp6500，gnomAD 和ExAC 数据库）。（3）支持性的证据（pathogenic-supporting，PP4）：临床表型吻合。

目前尚无针对ALMS 的特异性和根治性治疗手段，多为对症处理，早期诊断和生活指导有助于未来生活质量提高。基因治疗和干细胞治疗是未来的研究方向，已有一些研究证实了基因治疗技术在恢复纤毛功能方面取得成功[13]。