不同透析方式对终末期糖尿病肾病患者Klotho蛋白、FGF-23及颈动脉内膜中层厚度的影响*

费丹峰, 朱鸣, 任凌燕, 丁敏, 陈琪, 薛涛, 施占琴, 王霄一

湖州市第一人民医院肾内科(浙江湖州 313000)

糖尿病肾病(diabetic kidney desease，DKD)是导致糖尿病患者死亡的主要并发症[1]。在我国，DKD最终进入维持性透析阶段的患者逐年增加。心脑血管意外是维持性透析患者最主要的死因[2]，而血管钙化是终末期DKD患者最主要的心血管并发症。颈动脉内膜中层厚度(intima thickness，IMT)是血管钙化的早期独立预测因子[3]。血磷升高是导致血管钙化的明确危险因子，甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)促进血管钙化的作用机制主要与其调节钙、磷代谢相关[4]。近年研究发现，血清成纤维细胞生长因子23(fibroblasts growth factor 23，FGF-23)和Klotho蛋白作为新型调磷因子，共同调节体内磷酸盐代谢平衡，参与血管钙化[5]。其中，Klotho可抑制血管钙化，有肾脏保护作用[6]。FGF-23在Klotho辅助下对磷酸盐代谢进行调节。血液透析(hemodialysis，HD)和腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)是终末期DKD患者维持生命的主要方法，但透析方式的选择对终末期肾脏病患者生存影响存在争议。此外，很少有针对终末期DKD患者不同透析方式对IMT及钙磷代谢影响的研究。本研究旨在比较HD和PD对终末期DKD患者颈动脉IMT，血清Klotho、FGF-23及血钙(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、PTH的影响，旨在帮助终末期DKD患者选择合适的透析方式，以提高患者长期生存率及生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015 年1 月至2018 年6 月在湖州市第一人民医院肾内科就诊的终末期DKD患者80例，均在接受常规治疗下给予胰岛素控制血糖，对血糖有效控制，如合并高血压，则口服降压药控制血压，其他治疗方案包括纠正电解质紊乱等。常规治疗基础上，按随机数字表法分为HD组及PD组，每组各40例。

纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)确诊为慢性肾脏病5期，需要肾替代治疗；(3)否认认知障碍相关性疾病；(4)能签署知情同意书。

排除标准：(1)主观拒绝参与；(2)存在腹透禁忌证；(3)存在严重的运动功能障碍；(4)存在恶性肿瘤等严重疾病；(5)有精神疾患；(6)存在其他脏器衰竭；(7)存在顽固性高血压、重度贫血、出血性血液系统疾病患者。

剔除标准：研究期间放弃治疗、中途退出研究或死亡病例。

本研究经湖州市第一人民医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

80例终末期DKD患者均纳入分析，无中途退出、撤出病例；其中男44例，女36例；年龄41～80岁，平均(61.9±10.4)岁。HD组和PD组患者性别、年龄、血压、体质指数(BMI)、24 h尿量、残余肾功能(RRF)差异无统计学意义(P>0.05)，一般资料均衡，具有可比性。见表1。

表1 不同透析方式两组DKD终末期患者一般资料比较

1.2 透析方案 所有血透患者均使用德国费森尤斯4008系列透析机，均使用碳酸氢盐透析液，选择HF14聚砜膜高通量透析器，每周透析3次，每次4 h，血透通路为自体动静脉内瘘，血流量230～300 mL/min，透析液流量均为500 mL/min，透析液钙浓度为1.50 mmol/L。所有PD患者均使用低钙(钙浓度为1.24 mmol/L)的1.5%或2.5%腹膜透析液(美国百特公司，Baxter)进行规范的持续性非卧床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)治疗，且患者尿素清除指数(总Kt/V)≥1.7。

1.3 患者一般资料及生化指标收集 采集患者的性别、年龄、血压、BMI、24 h尿量、RRF。所有患者分别于入组后0、6、12个月均使用全自动生化分析仪检测透析前空腹静脉血检测Ca、P、PTH、尿尿素氮、血尿素氮、尿肌酐、血肌酐。RRF以残余肾小球滤过率(GFR)表示，公式为[(尿液尿素氮浓度/血清尿素氮浓度)×(24 h尿量/1 440)×7+(尿液肌酐浓度/血清肌酐浓度)×(24 h尿量/1 440)]×7/2。FGF-23、Klotho蛋白检测采用酶联免疫吸附法(ELISA)，试剂盒采购自上海蓝基生物科技有限公司。

1.4 IMT测量方法 使用美国HDI 5000彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头，频率7.0～10.0 mHz。受试者取仰卧位，自锁骨内侧端横向检查颈总动脉，从前、中、后3个方向观察双侧颈总动脉的横轴及纵轴实时二维图像。截取颈动脉窦以下1cm处的图像，左右两侧均测量3次，并取平均值。取左右两侧的平均值为平均颈动脉IMT(average carotid intima-media thickness，a-IMT)，取左右两侧测量值之和为总颈动脉IMT(total carotid intima-media thickness，t-IMT)。所有超声检查由课题组指定的2名资深超声医师完成。

2 结果

2.1 两组各观察指标组内比较 HD组：透析12个月、6个月的Klotho、Ca明显高于透析0个月，而FGF-23、P、PTH、尿量、RRF明显低于透析0个月(P<0.05)；t-IMT、a-IMT在透析12个月时明显高于透析0个月(P<0.05)；透析12个月的Klotho明显高于透析6个月，而FGF-23、尿量、RRF明显低于透析6个月(P<0.05)。

PD组：透析12个月、6个月的Klotho、Ca明显高于透析0个月，而FGF-23、P、PTH、尿量、RRF明显低于透析0个月(P<0.05)；t-IMT、a-IMT在透析12个月明显高于透析0个月(P<0.05)；透析12个月的Klotho明显高于透析6个月，而FGF-23、P、PTH、尿量、RRF明显低于透析6个月(P<0.05)。见表2。

2.2 两组各观察指标组间比较 PD组与HD组同期比较：透析12个月时，PD组的FGF-23、P、PTH明显低于HD组(P<0.05)，而尿量、RRF明显高于HD组(P<0.05)；透析6个月时，PD组的尿量高于HD组(P<0.05)。

表2 不同透析方式入组前后各时间点观察指标的比较

3 讨论

钙磷代谢紊乱是终末期DKD患者最常见的并发症，会引起血管钙化等心血管并发症。目前，终末期DKD治疗中，透析治疗仍是主要手段。但HD和PD对于钙磷代谢及颈动脉IMT影响方面的对比研究，相关报道较少。本研究分析了HD和PD不同透析方式对终末期DKD患者体内Klotho蛋白、FGF-23、Ca、P、PTH水平及颈动脉IMT的影响。

Klotho蛋白作为一种体液因子在人体内发挥多种生物学功能[7]，有研究发现Klotho参与调节矿物质内分泌代谢以及各种信号通路[8]，它通过增加FGF-23与FGF受体的亲和力，协同FGF-23抑制肾脏对磷酸盐的重吸收，增加尿磷排泄，还共同影响维生素D和PTH的合成与分泌[9]。随着DKD的进展，Klotho水平降低，FGF-23水平代偿升高，但升高的FGF-23却无法有效调节血磷，反而抑制了1,25(OH)2D3的合成[10]。1,25(OH)2D3可以上调Klotho在肾脏的表达[11]，但升高的FGF-23进而抑制了Klotho的上调，FGF23-Klotho轴促磷排泄的作用也相应减弱[12]，从而引起高磷血症。本研究中通过HD和PD不同透析方式观察发现，与透析前0个月比较，两组患者Klotho均呈持续上升趋势，说明两种透析方式均能在短期内增加患者Klotho水平，但两组同期比较差异无统计学意义。而FGF-23水平均呈持续下降趋势，说明两种透析方式均能在短期内降低患者FGF-23水平，但两组同期比较，透析6个月时差异无统计学意义，透析12个月时，PD组

本研究结果显示，与透析前比较：P、PTH水平在PD组呈持续下降趋势；两组同期比较，透析12个月时，PD组

另外，本研究显示，两组的颈动脉IMT无显著差异。但随着透析龄的延长，两组患者的t-IMT和a-IMT均增加，尤其在透析12个月时。这一结果表明，经过1年透析治疗，无论是HD患者还是PD患者，血管钙化的风险都增加，但两者之间似乎无明显差异。

综上所述，PD相较于HD，在提高Klotho、调节Ca及对颈动脉IMT的影响上差异无明显意义，但对于降低FGF-23，清除P、PTH，以及保护RRF更有优势。PD较HD能更好地调节钙磷代谢紊乱。但值得注意的是，本次研究样本量较小，时间较短，且缺乏对患者透析后生存率的统计比较，随着透析时间的进一步延长，PD对RRF保护优势减弱，两种透析方式对钙磷代谢及颈动脉IMT的影响有待进一步大样本、长时间随访的研究证实。