硫酸羟氯喹中毒致长Q-T间期综合征合并神经精神症状的1例药物不良事件分析

聂欢， 丰婷， 汪沅， 黄海东

武汉科技大学附属普仁医院 1急诊科， 2眼科， 3医务部(湖北武汉 430080)

在新型冠状病毒传播流行期间，氯喹类药物因体外研究证明抑制该病毒有效而被用于临床及各项研究，但对新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的恐惧可能导致部分医务人员和患者不合理不规范用药而忽视了药物本身存在的毒害作用及不良反应。本文通过对COVID-19疫情期间硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)致长Q-T间期综合征合并神经精神症状的1例药物不良事件进行分析，促进对该药物更全面的了解、帮助临床安全使用。

1 临床资料

入院后立即停用HCQ，抗心律失常(利多卡因泵入)、镇静(右美托咪定泵入)、维持水电解质平衡(静脉补充钾镁极化液)、抗感染(哌拉西林他唑巴坦)、化痰(氨溴索)、护胃(泮托拉唑)、营养心肌(环磷腺苷葡氨针)等对症支持治疗，1 d后神志恢复正常，但入院2 d内多次发生尖端扭转型室性心动过速并发心室扑动、心室颤动，均给予电除颤后恢复窦性心律，于2月26日症状好转，心电活动稳定，心电监护示窦性节律，复查PCT 0.400 ng/mL，心肌酶谱：AST 55.2 U/L，CK 1 478 U/L，生化检查：BUN 0.52 mmol/L，UA 106.1 μmol/L，Ca 1.98 mmol/L，ALT 70.5 U/L，冠状病毒核酸检测(-)，复查胸部CT未见异常，APACHEⅡ 0分，遂当天转普通病房继续治疗，但患者高度紧张焦虑，转入普通病房后心电图仍有一过性PR间期延长，Q-T间期延长。请神经内科会诊，给予苯巴比妥钠针0.2 g及地西泮针10 mg肌内注射，2月29日心脏彩超：左室舒张功能减低；生化检查：BUN 1.61 mmol/L，UA 132.7 μmol/L，ALT 75.1 U/L，AST 84.9 U/L，BNP(-)；心肌梗死二项：MYO 373.00 ng/mL，心肌酶谱：AST 83.8 U/L，CK 5 704 U/L，CK-MB 50.8 U/L，心电图示窦性心律，T波改变，Q-T间期延长；仍予钾镁极化液保持血钾水平，护肝补液治疗，患者于3月6日复查生化及心电图基本正常，症状缓解，临床治愈出院，随访2周无异常。

2 讨论

COVID-19潜伏期长、传染性强，易危及生命[1-2]。体外实验已证明磷酸氯喹在细胞水平上能有效能抑制新型冠状病毒的活性[3]，该药目前已纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》抗病毒治疗[4]，被认为是针对COVID-19最具潜力的药物之一。

HCQ作为磷酸氯喹的衍生物，与磷酸氯喹同属于4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，作用和机制类似，具有抗疟、抗炎、调节免疫等作用[5]。虽然目前未见HCQ用于治疗COVID-19的临床试验数据，但已有多项使用HCQ治疗COVID-19的临床试验被注册。其最为临床关注的药物不良事件为视网膜病变、角膜沉积、眼调节反射障碍、黄斑前病变等眼部病变[6]，然而既往对该药导致的长Q-T间期综合征合并神经精神症状在国内外均鲜有报道。

与磷酸氯喹相比，HCQ具有更好的安全性和耐受性[7]，在临床上已逐渐代替磷酸氯喹，被广泛使用，市面上多见，有累积作用，不良反应较少见且症状较轻，主要涉及视觉、皮肤、胃肠道、中枢神经系统、神经肌肉、心血管系统、血液学、肝脏和过敏反应等多个系统[8]，其中最主要的损害为眼部病变，表现为睫状肌麻痹、角膜沉积和视网膜病变，一定程度限制了HCQ的临床使用[9]。国内学者白云静等[10]对204例使用HCQ出现不良反应的患者进行随访观察，发现其不良反应类型和临床表现主要为眼部不适、神经系统反应、消化系统反应和变态反应等，不良反应均不严重，通过减量、停药或者其他药物干预后均可消失，且眼部不适、神经症状、血液系统、肝功能损伤等多发生在用药后期。值得注意的是，HCQ及磷酸氯喹等抗疟药物对葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症患者应慎用[11]。

本例患者本身并未感染COVID-19，得知磷酸氯喹作为治疗COVID-19的药物之一，但由于目前磷酸氯喹在国内很多企业都已停产，市面上很难买到，而HCQ多见，故患者购得后，入院前1 d自行口服6片(0.6 g)HCQ，同日内再次口服12片(1.2 g)HCQ，期间并未使用其他药物，后患者多次因心率慢，出现长Q-T间期综合征(long QT syndrome，LQTS)致尖端扭转型室性心动过速(torsa dede pointes，TdP)发生，进而反复发作心室扑动、心室颤动，均予以电除颤后恢复窦性心律，期间并未使用其他特殊药物，且患者既往体健，并无心血管相关疾病及心脏性猝死家族史，否认肝病史，故该患者Q-T间期延长为获得性，根据药品不良反应关联性评价，考虑尖端扭转性室性心动过速、长Q-T间期综合征与口服大量HCQ有关。

目前HCQ致Q-T间期延长伴TdP发作的报道较少，在亚利桑那州治疗教育和研究中心网站(www.qtdrugs.org)查询羟氯喹在患者低钾、低镁，联用其他具有同样风险的药物等情况下可引起Q-T间期延长，在国内，仅有1例怀疑短期使用HCQ片引起LQTS并发生心室颤动的报道[12]。其作用机制可能与HCQ药物本身或者代谢产物直接阻滞快激活整流钾电流(Ikr)，引起心室肌细胞复极相关的离子通道以及蛋白的结构和功能异常有关，并且其危险性及严重程度与药物的血药浓度呈正相关，另外，单向传导阻滞、传导减慢和频发的室性早搏也是引起TdP和心源性猝死的的原因[13]。治疗关键是去除病因，控制心率，避免一切可能引起复极延长的因素，纠正复极异质性，降低患者猝死的发生率[14]。故确定羟氯喹过量中毒的不良事件后，必须立即停用，若出现TdP演变为心室颤动的患者应立即行非同步直流电复律，同时给予钾镁极化液及保持血钾水平处理，动态监测心电图改变，患者肝功能异常，考虑药物进入肝组织导致，CK及肌红蛋白明显升高，为药物损伤肌组织有关，给予护肝补液等支持治疗后症状缓解。获得性LQTS患者，诱因去除后Q-T间期往往恢复正常，如不能恢复且TdP反复发作者，必要时需考虑植入埋藏式心脏除颤器[15]。药品说明书则建议给予氯化铵口服可缓解因药物过量或过敏而出现的严重中毒症状。

HCQ导致神经精神症状的病例少见，其症状主要为思维不受控制，肢体僵硬，易兴奋[16]，国内外相关病例的报道并不多，本例患者发作时四肢强直痉挛，口吐白沫，2～3 min自行缓解，异常兴奋，急救后收入院时患者神志模糊，自行睁眼，无法配合指令动作，伴惊恐、烦躁，肌内注射地西泮针10 mg仍效果不佳。体格检查：双瞳等大等圆，直径约3 mm，光反射迟钝，颈软无强直，四肢肌力及肌张力检查不配合，神经系统病理反射均未引出。头部CT未见异常(因患者不能配合且合并严重的心脏疾病，故脑电图未做)，暂不能排除原发性癫痫可能，但患者上述症状为口服HCQ后出现，停药1 d后缓解，神志恢复正常，根据药品不良反应关联性评价，患者出现神经精神症状极大可能与服用该药品有关。关于HCQ导致神经精神症状的机制尚不明确，有文献认为可能系特异质反应，与用药剂量无关，与其半衰期长(约40 d)，长期口服后在脑内蓄积有关[17-18]。但本例患者系短时间内大量服药后出现，且既往体健，无家族遗传病史，与上述情况相悖，故需加强相关研究明确致病机制。

2月22日，广东省新冠肺炎防控指挥办科研攻关组下发了《关于磷酸氯喹临床研究试用的建议》[19]，提醒大家关于磷酸氯喹的临床研究都是在定点收治医院、在科研人员和临床医生的指导下开展，仅限于经评估后符合入组条件的确诊患者治疗，普通人不必也不应自行预防性用药。本例患者HCQ为网络上购买，恐慌性大量服用，表明网络药房未得到规范监督和管理，且无正确引导用药方法。由于此次COVID-19疫情突发，目前尚无治疗药物的全方位评价，虽然磷酸氯喹及HCQ等抗疟药试用的临床研究已逐渐展开，但在实际操作过程中必须要严格评估患者情况，全面了解药物的疗效和安全性，权衡患者健康的获益和可能存在的风险，利用现有的证据，做好医院备案、伦理审查、患者知情同意、用药监护的前提下试用，确保患者利益最大化。