普拉克索、多巴丝肼初始单独或联合治疗对帕金森病非运动症状患者认知功能和血液学指标的影响

赖 琼，赵晓玲，李 立，周咏梅，刘 艳

(成都市第三人民医院神经内科，四川 成都 610031)

帕金森(parkinson’ s disease，PD)是主要发生于中老年群体的神经系统退行性疾病，患者主要存在肌肉强直、静止性震颤、运动缓慢、姿势异常等运动症状及睡眠障碍、情绪障碍、认知障碍等为主的非运动性症状，严重影响患者身心健康[1]。药物治疗史PD的主要治疗方案，常用治疗药物为左旋多巴，但目前临床研究显示，左旋多巴治疗对PD患者非运动性症状改善状况并不十分理想[2]，胺噻唑类药物普拉索克则在改善PD患者非运动症状方面具有一定优势，但关于比较两药联用与二者分别进行初始单独治疗对PD患者非运动症状的疗效研究则较少[3]。本研究比较普拉克索、多巴丝肼初始单独或联合治疗PD非运动症状患者的疗效差异，供临床治疗参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年8月至2019年8月我院收治的96例PD非运动症状患者。纳入标准：①符合帕金森病诊断标准[4]；②合并伴有睡眠障碍、情绪障碍、认知障碍等非运动症状；③年龄18～75岁；④病情“开”期Hoehn-Yahr分级[5]2～4级；⑤可正常记录日常活动；⑥入组前4周内治疗方案未变化，病情稳定；⑦家属对研究知情同意。排除标准：①因脑外伤、中毒等引起PD；②存在精神分裂症等精神疾病及其他原因引起的认知障碍；③伴有癫痫；存在严重代谢功能障碍疾病；④存在恶性肿瘤；⑤对研究用药过敏；⑥有药物滥用史；⑦入组前4周内应用抗精神病类、镇静类及可诱发锥体外系症状的药物；⑧入组前3个月内参与其他临床试验。本研究患者或家属均已签署知情同意书，研究获得医院伦理委员会批准。患者根据密封信封法随机分组为普拉克索组、多巴丝肼组及联合组各32例。三组临床一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三组临床一般资料比较

1.2 方法多巴丝肼组应用多巴丝肼初始单独治疗，口服多巴丝肼片(上海罗氏制药公司，国药准字H10930198，250 mg/片)，以62.5 mg/次起始，3次/天，前4周根据患者临床症状及不良反应，按照每周的日服量增加125 mg，至患者症状改善最佳或最稳定即达到有效剂量，随后维持用药治疗12周。普拉索克组应用普拉克索初始单独治疗，口服普拉克索缓释片(德国勃林格殷格翰企业，国药准字J20150017，0.75 mg/片)，以 0.75 mg/次起始，3次/天，此后，每5～7天增加1次剂量，若患者耐受，则继续增加剂量，至患者症状改善最佳或最稳定即达到有效剂量，最大剂量不超过4.5 mg/d，随后维持用药治疗12周。联合组联合应用多巴丝肼与普拉克索，多巴丝肼起始剂量为62.5 mg，普拉索克起始剂量0.375 mg，每5～7天增加1次剂量，在患者耐受前提下每5～7天增加1次剂量，增加剂量至最大疗效：第1周0.375 mg/d，第2周0.75 mg/d，第3周1.5 mg/d，第4周2.25 mg/d，最大剂量不超过4.5 mg/d，用药4周后维持药物剂量继续治疗12周，其中第5周时可根据病情对左旋多巴剂量进行调整，定期随访。共治疗16周后评价疗效。

1.3 观察指标①临床疗效：治疗前后采用帕金森症统一评分量表(UPDRS)评分变化情况评价患者临床症状以评估疗效：临床控制：UPDRS评分下降>50%；显效：UPDRS评分下降20%～50%；有效：UPDRS评分下降1%～20%；无效：UPDRS评分下降<1%；②睡眠障碍、情绪障碍及认知功能：治疗前后，采用匹兹堡睡眠质量指数量表[8](PSQI)评价患者睡眠障碍，采用汉密尔顿焦虑量表[9](HAMA)、汉密尔顿抑郁量表[10](HAMD)评价患者情绪障碍，采用简易智力状态检查量表[11](MMSE)评价患者认知障碍情况；PSQI量表包括睡眠时间、睡眠障碍、入睡时间等6项，各项0～3分，分数越高睡眠质量越差；HAMA共14个条目，HDMD共17个条目，分数越高患者焦虑/抑郁程度越深；MMSE量表包括即刻记忆、语言、延迟记忆等7个维度共30个条目，分数越高认知功能障碍越严重；③自主神经症状与感觉障碍：统计患者治疗后存在的自主神经症状(口干、出汗、尿频尿急、便秘等)与感觉障碍(疼痛、痉挛、嗅觉减退)情况；④血液学指标：治疗前后，均抽取患者清晨空腹外周血4～5 ml，采用酶联免疫吸附法检测血清白介素-6(IL-6)、胱抑素C(Cys C)、中枢神经特异蛋白(S-100B)、同型半胱氨酸(Hcy)水平；⑤不良反应：统计患者治疗过程中的不良反应。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0软件分析数据。计量资料组内比较采用配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析及LSD-t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较治疗后，联合组治疗总有效率高于多巴丝肼组(P<0.05)，但联合组与普拉克索组、多巴丝肼组与普拉克索组之间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 三组睡眠障碍、情绪障碍及认知功能比较治疗后，三组PSQI、HAMA、HAMD、MMSE评分较治疗前均降低，且普拉克索组各量表评分低于多巴丝肼组，联合组低于多巴丝肼组和普拉克索组(P<0.05)。见表3。

表3 三组睡眠障碍、情绪障碍及认知功能比较 (分)

2.3 三组自主神经症状与感觉障碍情况比较治疗后，三组各项自主神经症状、感觉障碍发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 三组自主神经症状与感觉障碍情况比较 [n(%)]

2.4 三组血液学指标比较治疗后，三组IL-6、S-100B、Cys C、Hcy水平均较治疗前降低，且普拉克索组低于多巴丝肼组，联合组低于多巴丝肼组和普拉克索组(P<0.05)。见表5。

表5 三组血液学指标比较

2.5 三组不良反应比较三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 三组临床疗效比较 [n(%)]

3 讨论

PD的发病机制尚未明确，发病可能与年龄、遗传、自然生活环境、线粒体功能障碍、氧化应激、免疫和神经变性等有关[12]。病理学研究[13]显示，PD的典型病理改变为中枢黑质致密区多巴胺能神经元进行性丢失，同时具有嗜酸性的包涵体-路易小体出现，多巴胺能神经元进行性丢失会导致黑质纹状体结构被破坏及多巴胺神经递质释放量减少，从而使乙酰胆碱效用增强，中枢神经系统锥体外系功能受损，形成运动功能障碍，而PD还会损害迷走神经背核及蓝斑等重要部位，造成患者的非运动症状。PD患者中超过60%存在至少一项非运动症状，且PD非运动症状发病机制更为复杂，表现形势多样，诊治过程中已被忽视或遗漏，影响疾病的整体把控，不利于治疗，目前临床意识到PD非运动症状的普遍性及其在疾病诊治中的重要性，成为研究热点，但针对PD非运动症状临床尚无治疗的特效药物[14]。

根据PD患者的病理学改变机制，临床治疗主要通过药物补充多巴胺，由左旋多巴与芐丝肼组成的复方制剂是PD治疗的一线用药，其有效成分左旋多巴能够在基底脱羧转化为多巴胺，激动多巴胺受体，补充多巴胺，促进神经系统功能恢复，还可清除自由基，保护多巴胺神经元，但长期用药耐药性不断增强，且可能导致脑部黑质多巴胺神经元变形坏死，不宜长期用药，此外，临床研究显示多巴丝肼并未能满意改善PD非运动症状[15]。而多巴胺受体激动剂则直接激动突触后模的多巴胺受体，能够避免多巴丝肼长期应用过程中耐药性不断增强，PD无法继续控制等现象。普拉克索为非麦角类多巴胺受体激动剂，是人工合成的氨苯噻唑衍生物，其能够直接刺激纹状体中功能失调的多巴胺受体，有效促进多巴胺神经元的诱导，调整脑内多巴胺分泌，纠正机体平衡障碍，还可抑制神经元细胞凋亡，抑制醌基，避免醌基对黑质神经细胞、多巴胺细胞造成损伤，这对改善PD患者非运动症状具有积极意义[16]。本研究针对PD非运动症状患者比较了初始单独应用多巴丝肼、普拉克索治疗及二者联合治疗的疗效差异，结果显示，三种治疗方案中联合治疗的患者治疗总有效率最高，联合治疗疗效明显优于多巴丝肼单独治疗，但与普拉克索组无明显差异，孙慧丽等[17]研究表明普拉克索联合多巴丝肼治疗PD疗效优于单独应用多巴丝肼治疗，与本研究结果一致。而郑丽芬等[18]研究指出普拉克索片联合用药方案治疗PD非运动症状较单独应用普拉克索疗效更好，与本研究显示的联合用药与单独应用普拉克索治疗疗效相当不同，主要原因可能是本研究纳入患者较少，对于普拉克索组与联合组疗效差异仍需纳入更多样本量展开研究。本研究还比较了三种治疗方案治疗对患者睡眠障碍、情绪障碍、认知功能障碍、自主神经症状、感觉障碍5种非运动症状的改善情况，显示联合组患者PSQI、HAMA、HAMD、MMSE评分改善优于单独治疗的两组，普拉克索组上述评分改善优于对照组，而三组患者自主神经症状及感觉障碍情况无明显差异，说明普拉克索联合多巴丝肼方案在PD非运动症状治疗中对患者非运动症状的改善优于单药治疗，这与普拉克索作用于纹状体中功能失调的多巴胺受体，包括D2受体与D3受体，纹状体D2受体通路与PD患者运动症状有关，D3受体则存在于边缘叶系统，与情绪和行为有关[19]，因此普拉克索可调节情绪、认知功能，且改善PD患者运动症状也有利于间接改善患者非运动症状，因此，普拉克索初始单独用药对PD非运动症状改善优于多巴丝肼初始单独用药，多巴丝肼与普拉克索联合用药则可发挥普拉克索在改善患者运动症状方面的优势，二者联合用药在改善运动症状方面则具有协同作用，有利于间接改善非运动症状。此外，目前研究发现免疫炎症反应也参与了PD多巴胺能神经元变性，PD患者炎症因子IL-6水平异常升高，同时免疫炎症反应导致的神经损伤会使酸性钙结合蛋白S-100B释放入血，使其血清水平升高；半胱氨酸蛋白酶抑制剂Cys C则与认知功能障碍有关，Hcy作为痴呆的独立危险因素，在PD患者出现认知功能障碍后也异常升高，上述血液学指标与PD发生、发展及PD认知功能障碍的发生、发展均密切相关[20]。而本研究还比较了三种不同治疗方案对患者血液学指标的改善发现，联合组患者血液学指标改善优于其他两组，普拉克索组血液学指标优于多巴丝肼组，这可能是多巴丝肼联合普拉克索方案在治疗PD非运动症状患者能够明显提高疗效，改善患者认知功能障碍的重要机制。比较三种不同治疗方案的不良反应，显示三组患者不良反应发生率无明显差异，提示联合用药方案是安全的。

综上所述，多巴丝肼联合普拉克索在PD非运动症状治疗中较单药治疗疗效更好，能够明显改善患者非运动症状，值得临床推广。