伊伐布雷定联合左西孟旦对老年慢性心力衰竭患者心室重构的影响

陆瑶华 沈卫华

[摘要] 目的 观察伊伐布雷定联合左西孟旦治疗老年慢性心力衰竭（CHF）的获益，分析药物对患者心室重构的影响。 方法 选择2018年7月—2019年7月上海交通大学附属第六人民医院诊治老年CHF患者70例为研究对象，采用随机数表法分为观察组和对照组，每组35例。两组均实施常规治疗，对照组在此基础上给予左西孟旦治疗，观察组在对照组基础上使用伊伐布雷定。连续治疗2周。分别于治疗前、治疗2周后，检测两组心肌纤维化指标[Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（ⅠCTP）、透明质酸（HA）、结缔组织生长因子（CTGF）、层粘连蛋白（LN）及Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PⅢNP）]、心室重构指标[左室质量指数（LVMI）、左室内径缩短率（LVFS）、室间隔收缩末期厚度（IVSS）及左室后壁厚度（LVPWT）];记录不良反应发生情况。 结果 治疗前，两组ⅠCTP、HA、CTGF、LN、PⅢNP、LVMI、LVFS、IVSS及LVPWT比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗2周后，两组ⅠCTP、HA、CTGF、LN、PⅢNP、LVMI、IVSS及LVPWT水平低于治疗前，且观察组低于对照组;两组LVFS高于治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 伊伐布雷定联合左西孟旦治疗老年CHF，更利于延缓患者心肌纤维化及心室重构进一步发展，且联合用药不会增加不良反应，安全性好，应用价值高。

[关键词] 慢性心力衰竭;左西孟旦;伊伐布雷定;心室重构;心肌纤维化

[中图分类号] R541.6          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（c）-0123-05

Influence of Ivabradine combined with Levosimendan on ventricular remodeling in senile patients with chronic heart failure

LU Yaohua1   SHEN Weihua2▲

1.Department of Pharmacy， Affiliated Sixth People′s Hospital of Shanghai Jiaotong University， Shanghai   200233， China; 2.Department of Pharmacy， Jinshan District Central Hospital of Shanghai， Shanghai   201599， China

[Abstract] Objective To observe the benefit of Iavbredine combined with Levosimendan in the treatment of senile patients with chronic heart failure （CHF） and to analyze the effect of drugs on ventricular remodeling in patients. Methods From July 2018 to July 2019， 70 cases with senile patients with CHF who treated in Affiliated Sixth People′s Hospital of Shanghai Jiaotong University were selected as the study subjects. They were divided into the observation group and the control group according to the random table number method， with 35 cases in each group. Two groups were given routine treatment， and the control group was treated with Levosimendan on this basis， and the observation group was treated with Ivabradine on this basis of the control group， with two weeks of continuous treatment. The myocardial fibrosis indexes （Ⅰ collagen crosslinked carboxy terminal peptide [ⅠCTP]， hyaluronic acid [HA]， connective tissue growth factor [CTGF]， laminin [LN]， procollagen Ⅲ N-terminal propeptide [PⅢNP]） and ventricular remodeling indexes （left ventricular mass index [LVMI]， left ventricular fraction shortening [LVFS]， inter-ventricular septum end-stolic thickness [IVSS]， left ventricular posterior wall thickness [LVPWT]） of the patients were detected before treatment and after treatment for two weeks. The adverse reactions during the treatment were recorded. Results There were no statistically differences in ⅠCTP， HA， CTGF， LN， PⅢNP， LVMI， LVFS， IVSS and LVPWT between the two groups before treatment （P > 0.05）. The levels of ⅠCTP， HA， CTGF， LN， PⅢNP， LVMI， IVSS and LVPWT after treatment for two weeks were lower than those before treatment， and the observation group was lower than the control group; the level of LVFS was higher than that before treatment， and the observation group was higher than the control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. There were no statisticaliy differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Ivabradine combined with Levosimendan in treatment of senile patients with CHF can delay the the further development of myocardial fibrosis and ventricular remodeling， and the drug combination will not increase the adverse reactions， which have good safety and high application value.

[Key words] Chronic heart failure; Levosimendan; Ivabradine; Ventricular remodeling; Myocardial fibrosis

各种心血管疾病进展到终末期均可引发慢性心力衰竭（CHF），该病可导致重要器官血灌不足，引起心脏骤停、休克，危及患者生命[1]。心室重构是CHF的病理基础之一，在CHF发病和病情进行性发展中均发挥关键作用。积极治疗心室重构，可延缓心力衰竭病情进展[2]。目前临床治疗CHF主要采用药物疗法，为提高患者临床获益，通常采用联合用药方案。虽然可用的西药种类较多，但老年患者机体耐受力较差，制订合理的联合用药方案、确保用药安全性对控制患者病情具有重要意义。伊伐布雷定和左西孟旦是两种常用药物，伊伐布雷定可降低心率、提高心室功能、改善心室重构[3];左西孟旦具有促进心肌收缩，改善血管阻力等功能[4]。两者用于CHF治疗均有报道，且效果得到认可，但有关两药联合使用治疗CHF的报道较少，临床获益尚未明确。为指导未来老年CHF的治疗，提高患者获益，本研究将伊伐布雷定与左西孟旦联合使用，旨在探讨联合方案的应用价值，以指导临床。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年7月—2019年7月上海交通大学附属第六人民医院（以下简称“我院”）收治的老年CHF患者70例，依据随机数表法分为观察组和对照组，每组35例。对照组男22例，女13例;年龄61～82岁，平均（69.62±4.31）岁;美国纽约心脏病协会分级（NYHA）[5]Ⅱ～Ⅳ级，Ⅱ级10例，Ⅲ级19例，Ⅳ级6例;疾病类型：冠心病12例，风湿性心脏病9例，高血压性心脏病7例，扩张型心肌病5例，其他2例;病程2～7年，平均（4.58±1.71）年。观察组男24例，女11例;年龄60～83岁，平均（70.24±4.67）岁;NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级，Ⅱ级11例，Ⅲ级18例，Ⅳ级6例;疾病类型：冠心病10例，风湿性心脏病11例，高血压性心脏病6例，扩张型心肌病5例，其他3例;病程2～7年，平均（4.92±1.58）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。患者及家属知情同意，本研究经我院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[6]有关诊断标准;②左室射血分数30%～50%;③患者处于CHF急性失代偿期;④生存期限>3个月。排除标准：①入组前1个月接受有关治疗者;②对本研究药物有过敏反应者;③合并严重低血压者;④合并心律失常者;⑤合并严重肝肾功能不全者。

1.2 方法

两组均给予利尿、吸氧等常规治疗，首次给予阿司匹林肠溶片（陕西孙思邈高新制药有限公司，生产批号：20180321）饭前口服，首剂量300 mg/次，后改为100 mg/次，1次/d。对照组在常规治疗基础上，静脉推注左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司，生产批号：20180510），首剂量12 μg/kg，推注时间约10 min，随后采用微量泵持续24 h泵入左西孟旦注射液，泵入速度为0.1 μg/（kg·min）。观察组在对照组的基础上，口服盐酸伊伐布雷定片（Les Laboratoires Servier，生產批号：20180425），5 mg/次，2次/d。两组均连续治疗2周。

1.3 观察指标

分别于治疗前、治疗2周后，比较两组治疗情况。①心肌纤维化指标：采集患者空腹静脉血 3mL，3000 r/min离心10 min，离心半径10 cm，取血清，置于-80℃冰箱内保存待测，采用酶联免疫吸附试验检测Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（ⅠCTP）、透明质酸（HA）、结缔组织生长因子（CTGF）、层粘连蛋白（LN）及Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PⅢNP）水平。②心室重构指标：采用飞利浦iE33型彩色多普勒超声心动图仪检测左室内径缩短率（LVFS）、室间隔收缩末期厚度（IVSS）及左室后壁厚度（LVPWT）。计算左室质量指数（LVMI），LVMI={1.04×[（LVEDd+LVPWT+IVSS）3-LVEDd3]-13.6}÷体表体积（LVEDd指左室舒张末期内径）。③记录两组治疗过程中不良反应发生情况，包括低钾血症、血红蛋白减少、室性早搏、便秘、心动过速及心动过缓。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，两两比较采用LSD-t检验;计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后心肌纤维化指标比较

治疗前，两组ⅠCTP、HA、CTGF、LN及PⅢNP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗2周后，两组ⅠCTP、HA、CTGF、LN及PⅢNP水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后心室重构指标比较

治疗前，两组LVMI、LVFS、IVSS及LVPWT比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗2周后，两组LVMI、IVSS及LVPWT低于治疗前，且观察组低于对照组;两组LVFS高于治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应发生情况

对照组发生低钾血症1例，不良反应发生率为2.86%（1/35）;观察组发生低钾血症1例，心动过缓1例，便秘1例，不良反应发生率为8.57%（3/35）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.265，P = 0.303）。

3 讨论

目前，我国CHF的发病率不断升高，早期诊治形势严峻[7]。在全世界范围内，心力衰竭的发病率呈升高趋势，可通过采用多种疗法，在一定程度上提高患者存活率，但目前尚无大样本研究证实各疗法的有效性[8]。目前CHF患者远期生存率不等，低危患者2年内生存率可达97.40%，高危患者2年内生存率仅为79.10%[9]。老年CHF患者因机体耐受力差，且受多方面因素影响，预后普遍不佳[10]。

在CHF发病过程中，患者心肌结构和功能发生持续性改变，引发心室重构。其病理特征为心肌细胞凋亡坏死、肥厚、组织纤维化，该过程存在不可逆性。国外研究指出[11]，心室重构受多种因素影响，对心血管疾病患者预后有不利影响，而老年患者心室重构更为广泛和严重，应对其实施更为积极有效的治疗。由于该病病程较长，难以彻底治愈，药物疗法是治疗的重要环节。既往临床治疗该病以改善患者心功能、缓解心悸、乏力、呼吸困难等症状为主要原则，而忽视了对心室重构的治疗，导致病情控制效果不理想，临床获益较差。

左西孟旦具有较好的促心肌收缩能力，可通过钙离子依赖的方式与心肌肌钙蛋白C结合，发挥正性肌力作用[12-14]。该药用药安全性高，可在有效增强心肌收缩的情况下，避免对心室舒张产生影响。此外，药物可促进ATP敏感性钾通道（KATP）开放，使静脉容量血管得到扩张，冠脉阻力血管降低，从而改善冠脉血流，心肌供血恢复，心室重构延缓[15-16]。本研究结果显示，治疗2周后，观察组ⅠCTP、HA、CTGF、LN、PⅢNP、IVSS、LVPWT及LVMI水平均低于对照组，LVFS高于对照组。其中ⅠCTP、PⅢNP存在于心肌组织中，其高表达可反馈患者有心血管疾病;HA、LN参与心室重构过程，常被用于评估纤维化进程;CTGF属于促进纤维化形成因子，可反馈机体多器官纤维化情况;IVSS、LVFS、LVPWT及LVMI可反馈心室病变程度，包括心室增厚、纤维化情况;上述指标不仅可反馈患者病情进展，还与远期预后密切相关[16-17]。本研究结果提示联合用药方案可更为有效地延缓心肌纤维化进程，减轻心室重塑。究其原因在于，伊伐布雷定可通过抑制窦房结起搏电流，减缓患者窦性心律，减少心肌耗氧[17-19]。伊伐布雷定与左西孟旦联合使用，可发挥协同作用，提高临床疗效[20]。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），提示联合用药方案具有一定安全性，不会增加药物使用的不良反应。但左西孟旦属于正性肌力药，仅适用于住院患者，治疗时需实施有效地监测，且用药医生需具备足够的正性肌力药物使用经验[21]。此外，伊伐布雷定使用过程中，患者心率可出现大幅波动，在用药前及调整剂量时，应采用心电图进行连续心率监测，也仅适用于住院患者[22-23]。而CHF病程较长，因此该联合用药方案具有一定局限性，难以在患者出院后继续采用，仅可作为院内短期的治疗方案。

综上所述，伊伐布雷定联合左西孟旦可延缓老年CHF患者的心肌纤维化及心室重构进展，尤其对住院治疗患者的应用获益高。

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