慢性粒细胞白血病女性患者在伊马替尼治疗期间妊娠的11例临床观察

何玮 胡慧仙

[摘要] 慢性粒细胞白血病患者在使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗后彻底改变了预后。许多育龄期患者有强烈的生育需求，由于TKIs存在妊娠毒性及停药或致疾病进展，目前该方面仍面临许多挑战。本文报道了11例使用伊马替尼（IM）治疗CML的女性患者的妊娠结局及疾病预后，以提高对该类患者妊娠的临床认识，为有生育需求的CML女性患者制定最佳治疗方案。

[关键词] 慢性粒细胞白血病;伊马替尼;妊娠;母乳

[中图分类号] R733.72          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2020）26-0152-05

[Abstract] Patients with chronic myelogenous leukemia have completely changed their prognosis after treatment with tyrosine kinase inhibitors（TKIs）. Many patients of childbearing age have strong fertility needs. Due to TKIs pregnancy toxicity and withdrawal may lead to disease progression， there are still many challenges in this area. This article reported the pregnancy outcomes and disease outcomes of 11 female patients treated with imatinib （IM） for CML， in order to improve the clinical awareness of this type of patient pregnancy， and develop the best treatment plan for CML female patients with fertility needs.

[Key words] Chronic myelogenous leukemia; Imatinib; Pregnancy; Breast milk

酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的应用极大改善了慢性粒细胞白血病（Chronic myelogenous leukemia，CML）患者的预后。伴随着显著延长的生存期，CML患者开始对生活质量有更高要求，许多育龄期患者在社会、家庭、个人等多方面因素驱动下有强烈的生育需求。临床上存在女性患者咨询生育相关情况，焦点聚集在服用伊马替尼（Imatinib，IM）治疗后对妊娠的影响及妊娠期间停药对疾病的影响。因此，本文回顾并总结我院及合作单位的11例CML女性患者在IM治疗期间的妊娠结局及妊娠期间的疾病情况。

1 病例资料

11例患者服用IM后共妊娠11次，妊娠中位年龄为28岁，当时疾病处于主要分子学反应（MMR），或完全血液学反应（CHR）。从诊断为CML到妊娠的中位时间为28个月，妊娠前服用IM治疗的中位时间为21个月。1例患者计划妊娠，妊娠之前已停药半年。10例患者意外妊娠，2例在确诊妊娠之后立即停药，早期暴露时间约3周;另2例持续服药，整个孕期均处在IM暴露中;6例患者确诊妊娠后选择人工流产。5例患者成功分娩，中位孕期37周，4例剖宫产（2例因胎膜早破），1例顺产。新生儿中2例男性，3例女性，均体健，中位体质量3.4 kg（2.78～3.48 kg），中位身高50 cm。有2例停药患者进行母乳喂养，其余均人工喂养。随访至今，该5名儿童的中位年龄为3岁（6月～5歲），生长发育正常。见表1。

5例在服用IM治疗期间顺利妊娠的女性患者，CML初诊时中位年龄23岁，1例处于加速期，4例处于慢性期。2例因孕检发现白细胞显著升高，进一步检查确诊CML，均选择人工流产。初诊时Sokal评分，高危1例，中危1例，低危1例，2例未知（NA）。使用IM治疗3个月后2例获得MMR，1例CHR;另2例分别在6个月和12个月获得MMR。以上5例患者使用IM治疗后12个月疾病均控制良好。见表2。

例1为计划妊娠，体检时发现血小板极高（1982×109/L），确诊CML时处于加速期，BCR-ABLIS为130%，启动IM治疗，服药3个月后BCR-ABLIS水平转阴，且血小板恢复正常，持续服药并保持分子学无法检测（UMRD），30个月后停药，停药半年后成功受孕，确诊妊娠时BCR-ABLIS水平阴性，孕2月（停药8个月）测BCR-ABLIS水平为0.0068%，整个孕期保持在分子学反应4（MR4）（BCR-ABLIS水平波动在0.0068%～0.0110%），成功分娩后前4个月仍处于MR4（BCR-ABLIS水平波动在0.017%～0.049%），重新服用IM后BCR-ABLIS转阴，连续监测2年均阴性。见表2、3。

例2意外妊娠，确诊CML 9个月后进入加速期（骨髓常规提示原始细胞占15%，外周血BCR-ABLIS 81%），开始服用IM，并在服药6个月获得MMR（BCR-ABLIS0.06%），18个月BCR-ABLIS水平转阴。患病64个月时患者意外妊娠，当时测外周血融合基因阴性。孕3周停药，孕11周（停药8周）失去MMR（BCR-ABLIS 0.32%），整个孕期外周血融合基因进行性升高，BCR-ABLIS最高达64%（孕35周，即停药32周）。分娩5 d后（停药36周）重启IM治疗，重新服药1个月后BCR-ABLIS降为28%，重新服药4个月后获得MMR（BCR-ABLIS 0.1%）。

例3意外妊娠，孕检时发现白细胞升高，诊断为CML，人工流产后开始服用IM治疗，服药12个月获得MR4（BCR-ABLIS0.0096%）。患病28个月时意外妊娠，当时疾病CHR。孕3周停药，孕期保持CHR。产后持续MMR（BCR-ABLIS波动在0.012%～0.045%），产后5个月重新服用IM。

例4意外妊娠，孕检时发现白细胞升高，后确诊CML，BCR-ABLIS为94.4%，当时胎儿彩超未见器官畸形，孕19周人工流产。随后开始服用IM治疗，服药3个月后获得MR4（BCR-ABLIS 0.062%），服药6个月后外周血融合基因转阴。确诊CML 25个月时意外妊娠，当时外周血融合基因阴性，建议停药，患者担心停药导致疾病复发，充分告知服药对妊娠存在的风险，患者选择孕期持续服用IM（400 mg/d），孕期保持CHR，分娩后患者外周血、脐血中融合基因均保持阴性。

例5为意外妊娠，该患者因体检时发现脾大，白细胞、血小板升高，进一步检查诊断为CML慢性期，服用羟基脲治疗，3个月获CHR。患者不规则服药，确诊CML 55个月时外周血白细胞、血小板明显升高，诊断为CML加速期，开始使用IM治疗，服药3个月获得CHR。诊断为CML 58个月（服用IM 3个月）时意外妊娠，充分获悉风险后，患者决定孕期持续服用IM（400 mg/d），保持CHR，产后仍处于CHR，目前维持MMR。

2 讨论

CML在成人白血病中占15%，在正常人群中的发病率为1～2/10万[1]。流行病学调查指出，我国CML患者男女比例1.78∶1，发病年龄20～40岁的患者占47.09%，小于20岁的患者占9.31%[2]。目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已经成为治疗CML的一线方案，这些育龄期患者在TKIs帮助下获得长期生存的同时，受个人、家庭、社会等多方面影响，有强烈的生育需求，儿童和青少年时期发病的CML患者在成人以后也将有生育需求。怀孕、分娩对育龄期女性患者而言，是生活质量提升的重要标志之一，如何在控制母亲CML的同时顺利妊娠，是一个亟待解决的问题。

动物实验表明，IM虽然对生育期的动物性腺没有毒性，但是会导致其后代畸形。Schultheis等[3]报道，小鼠连续2个月口服150 mg/kg IM并不影响精子成熟或卵泡发育。但是在胎鼠器官形成期时，孕鼠口服100 mg/kg（相当于人类口服最大剂量800 mg/d的1.5倍）IM会影响头颅、骨骼形成，从而致畸，增加胎鼠死亡率。当药物剂量小于30 mg/kg则不发生上述现象，一旦药物剂量大于45 mg/kg则会导致着床后的受精卵流产。

目前国内外也有一些针对CML患者使用IM治疗期间妊娠及疾病控制情况的临床观察分析。2008年，Pye等[4]收集了180例妊娠期间服用IM的女性患者的资料：71%患者在妊娠初期服用IM，26%妊娠全程持续服药;已知妊娠结局的有125例患者，50%（63例）生育了健康婴儿，28%选择流产，14.4%自然流产。其中有先天缺陷的新生儿或胎儿12例（9.6%），3例出现复杂畸形，剩余9例为单一系统的畸形：尿道下裂（2例），幽门狭窄（1例），骨骼发育异常（3例），腭裂（1例），脐疝（1例），AFP升高（1例）。但这些先天缺陷并不能全归因于IM，因为一部分患者在妊娠期也同时服用华法林、羟基脲等致畸药物。他们在此前曾报道过9例因妊娠中断IM治疗的患者，5例失去CHR，6例Ph染色体阳性细胞数呈增多趋势，重新服药后疾病得到控制[5]。此外，2014年Abruzzese等[6]报道167例女性患者在使用IM治疗后妊娠，这些患者在胎儿器官发育阶段仍服用IM，128例（77%）顺利妊娠，24例（14%）自然流产，15例（9%）分娩的胎儿有先天缺陷。

国内也有一些小样本研究，上海瑞金医院Zhou等[7]观察了18例使用IM治疗CML的女性患者的妊娠结局。其中8例人工流产（1例胎兒宫内生长受限，该患者孕早期IM暴露6周），3例自然流产（1例流产前持续服用IM 8周），7例生育了8名健康婴儿。成功妊娠的患者中，2例孕前停药3个月，4例妊娠期间IM暴露1～4周不等，1例情况未知。1例患者停药后BCR-ABL从0.05%升高至59%，在孕19周重启IM治疗，7个月后MMR;另5例妊娠期间基本维持缓解，妊娠结束时3例完全分子学反应（CMR），1例CHR，1例完全细胞遗传学反应（CCyR）。北京大学人民医院的Dou等[8]回顾了17例CML女性患者的妊娠情况。4例患者孕前停药2～15周，13例孕早期暴露2～5周。除1例患者自然流产，16例均分娩健康婴儿。这些患者在服用IM或尼洛替尼后均获得MMR（6例MMR，2例MR4，9例MR4.5，即BCR-ABLIS≤0.0032%），17例患者中6例患者持续MMR，1例不详，10例患者停药后失去MMR，10例中8例失去MR2，2例0.1%≤BCR-ABL1IS≤1%，10例失去MMR的患者中有3例同时失去CHR。

在本研究报道的11例病例中，其中1例计划妊娠，使用IM治疗并维持UMRD 30个月后停药，半年后妊娠，妊娠期间维持MMR。10例意外妊娠，2例确诊妊娠时立即停药（孕期IM暴露时间约3周），其中1例患者停药后失去MMR，外周血BCR-ABL融合基因进行性升高，最高达64%，分娩半月后重启IM治疗，4个月达到MMR;另1例孕期CHR，产后2个月测外周血BCR-ABL提示MMR，产后5个月重新服药。2例患者因疾病原因或担心疾病复发，充分获悉风险后，选择继续服药，整个孕期始终暴露在IM中。6例患者选择人工流产。选择继续妊娠的患者均分娩了健康新生儿。

根据目前已有的报道，使用IM治疗后，50%～77% CML女性患者能分娩健康婴儿，自然流产率约14%，分娩缺陷儿率约9%。暴露于IM会增加母亲流产、胎儿畸形的风险。但是因妊娠期停药会导致一部分患者疾病复发甚至进展。

一些学者提出，对于有强烈生育意愿的CML女性患者，在使用TKIs治疗获MR4.5至少2年后，可以考虑停药并尝试妊娠[9]。目前國际上多项大型停药实验指出，服用IM获完全分子生物学反应2年后停药，约40%患者可以长期维持无治疗缓解[10-11]。48%～61%的患者在停药4～9个月后失去MR4.5，再次使用IM治疗依然有效。Dou等[8]提出若达到MR4或MR5并维持CCyR≥3.5年，就很可能在停用TKI后的妊娠过程中依然保持MMR。获MR4.5至少2年后停药并计划妊娠，目前对有强烈生育需求的CML女性患者来说是可以尝试的选择。

但在实际情况中，有相当一部分CML女性患者在准备不充分的情况下意外妊娠。这些患者或疾病未妥善控制，或孕期有较长时间暴露在IM中。这时必需充分权衡患者的疾病状态、胎儿健康、患者及家属的意愿等多方面因素，经血液科、妇产科、儿科等多学科通力合作，再决定是否继续妊娠及制订适合的治疗方案。若患者决定继续妊娠，需要严密监测胎儿生长发育状况，及早发现畸形并终止妊娠，避免严重先天遗传缺陷的新生儿出生，提高妊娠质量。在妊娠期间停药，需要密切监测血常规、外周血BCR-ABL融合基因。若持续CMR/MMR，可继续停药。一旦疾病进展，妊娠期间使用白细胞单采术或IFN-α治疗较为安全[12]。但是白细胞单采术仅对高白细胞的病人有效，再者IFN-α对一部分患者疗效不佳，都无法取代IM在CML治疗中的地位。目前，有学者提出在孕后期或可使用IM[13-14]。一方面药物对胎儿生长发育影响最大当属孕早期，此时是胎儿器官形成的关键时期，目前报道的服用IM后难免流产或胎儿发生缺陷的案例，大多数因孕早期暴露于IM所致[4，15-16]。另一方面，孕后期血胎屏障已充分形成，可以部分阻止母血中的IM进入胎儿体内。Chelysheva等[14]检测了10例在妊娠后期持续服用TKIs的女性患者分娩时母血、脐血、胎盘中的药物浓度，结果显示IM在胎儿和母体的浓度比为0.05～0.22，尼洛替尼的这一比值约0.50～0.58，这一提议还需要更多临床观察来验证。虽然包括本研究的观察在内，妊娠期间服用IM有一部分患者也可以分娩健康的婴儿，但是考虑到一旦出现新生儿畸形对家庭造成的巨大负担和痛苦，妊娠期间使用IM治疗还需慎重。

此外，母乳中也能检测到IM及其主要代谢产物（CGP74588）。不同文献报道的母乳中IM浓度略有差异，大致波动在0.5～3.0 μg/mL[17]。母乳中的CGP74588浓度略高于IM。婴儿每天最多进食1 L母乳，按照母乳中IM及其代谢产物浓度10 μg/mL来计算，婴儿每天最多服用10 mgIM。这一数值远远低于治疗儿童CML中所推荐的IM浓度（260～300 mg/m2）[18]。有一些案例报道了服用IM治疗的CML儿童患者出现了骨骼发育障碍和内分泌紊乱[19，20]，但是持续暴露于低剂量IM对婴儿生长发育的影响尚属未知，目前不推荐服用IM的女性母乳喂养。

综上所述，在TKIs的治疗下，可以将CML当做一种慢性病来对待，CML患者在延长生存期的同时要求提高生活质量。以越来越多相关的临床研究为依据，在医生的帮助和指导下，在社会、家庭的共同协助下，能够为有生育需求的患者制定个体化的方案，良好控制疾病并分娩健康婴儿。

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