青蒿鳖甲汤化裁治疗阴虚型系统性红斑狼疮增效减毒的Meta分析

2020-11-17龚晓红李松伟李桓王炳森陆超群王子华

风湿病与关节炎 2020年9期

龚晓红李松伟李桓王炳森陆超群王子华

【摘要】目的：系统性评价以青蒿鳖甲汤化裁联合常规西药治疗阴虚型系统性红斑狼疮（SLE）的增效减毒作用。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang）、PubMed、Cochrane Library等数据库，查找青蒿鳖甲汤化裁联合常规西药治疗SLE的临床随机对照试验文献，检索时间为数据库建立至2019年8月。摘录纳入文献的原始资料，进行质量评价后使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：最终纳入15篇文献，共980例患者，其中试验组501例，对照组479例。Meta分析结果显示，青蒿鳖甲汤化裁联合常规西药治疗阴虚型SLE的总有效率高于对照组（RR = 5.07，95%CI = [3.35，7.65]，P < 0.000 01）;在改善SLE疾病活动度评分（SMD =-1.65，95%CI = [-1.89，-1.40]，P < 0.000 01）、中医证候评分（SMD = -3.28，95%CI = [-3.99，-2.57]，P < 0.000 01）、补体C3（SMD = 0.15，95%CI = [0.05，0.24]，P = 0.002）、补体C4（SMD = 0.04，95%CI = [0.02，0.06]，P < 0.000 6）及抗ds-DNA抗体转阴率（SMD = 2.39，95%CI = [1.21，4.75]，P = 0.01）等方面均較对照组疗效更佳;在降低泼尼松用量（SMD = -3.75，95%CI = [-4.51，-3.00]，P < 0.000 01）、不良反应发生率（RR = 0.24，95%CI = [0.13，0.43]，P < 0.000 01）方面较对照组更有优势。结论：青蒿鳖甲汤化裁联合常规西药治疗阴虚型SLE在增效减毒方面较西药更具优势。

【关键词】系统性红斑狼疮;青蒿鳖甲汤;阴虚;增效减毒;Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy-enhancing and toxicity-reducing of Qinghao Biejia Tang（青蒿鳖甲汤）combined with western medicine in the treatment of yin-deficiency-type systemic lupus erythematosus（SLE）.Methods：CNKI，VIP，Wanfang，PubMed，Cochrane Library and other databases were searched for randomized controlled clinical literature（from the establishment of the database to August 2019）of Qinghao Biejia Tang combined with western medicine in the treatment of SLE.Meta-analysis was performed using software RevMan 5.3 after quality evaluation.Results：A total of 980 patients were included in 15 articles，including 501 cases in the treatment group and 479 cases in the control group.The results of meta-analysis showed that the total effective rate of Qinghao Biejia Tang combined with conventional western medicine was higher than that of Western medicine alone（RR = 5.07，95%CI = [3.35，7.65]，P < 0.000 01），whose curative effect was better than that in the control group on the aspects of improving SLE disease activity score（SMD = -1.65，95%CI = [-1.89，-1.40]，P < 0.000 01），TCM syndrome score（SMD = -3.28，95%CI = [-3.99，-2.57]，P < 0.000 01），complement C3（SMD = 0.15，95%CI = [0.05，0.24]，P = 0.002），complement C4（SMD = 0.04，95%CI = [0.02，0.06]，P < 0.000 6）and the negative conversion rate of anti ds-DNA antibody（SMD = 2.39，95%CI = [1.21，4.75]，P = 0.01），and re-ducing the dosage of prednisone（SMD = - 3.75，95%CI = [-4.51，- 3.00]，P < 0.000 01）and incidence of adverse reactions（RR = 0.24，95%CI = [0.13，0.43]，P < 0.000 01）.Conclusion：Modified Qinghao Biejia Tang combined with western medicine in the treatment of yin-deficiency-type SLE has more advantages than western medicine.

【Keywords】 systemic lupus erythematosus;Qinghao Biejia Tang（青蒿鳖甲汤）;yin deficiency;Efficacy-enhancing and Toxicity-reducing;Meta-analysis

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，涉及多器官、多系统，临床表现呈多样化，可损伤多种靶器官，常合并肾脏、血液、皮肤及关节等多个器官和系统病变，发病原因主要与遗传、激素、环境等多种因素相关[1]。目前，西医治疗本病多采用糖皮质激素及免疫抑制剂等，这些药物的不良反应较多。

青蒿鳖甲汤由青蒿、鳖甲、知母、生地黄、牡丹皮组成，是临床治疗SLE的常用方剂之一，且为临床治疗SLE阴虚证的核心处方之一，最早出自《温病条辨·卷三》，曰：“夜热早凉，热退无汗，热自阴来者，青蒿鳖甲汤主之。”其中，以青蒿、鳖甲为君药[2-3]。多项临床研究表明，应用青蒿鳖甲汤化裁内服联合西药治疗阴虚型SLE时可以提高临床疗效、控制病情，并且有助于减少激素用量及巩固疗效[4-18]。但是，上述研究多属小样本的临床观察，其临床数据和结论具有一定的局限性。因此，本研究采用Meta分析合并同类数据，系统评价青蒿鳖甲汤化裁联合西药治疗SLE的增效减毒作用，为今后临床治疗SLE提供循证依据。

1 資料与方法

1.1 文献检索策略计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang）、PubMed、Coch-rane Library等数据库，采用主题词+自由词的方法，检索关于青蒿鳖甲汤化裁联合西药治疗SLE的临床随机对照试验，检索时间为数据库建立至2019年8月。中英文主题词分别为“系统性红斑狼疮”“阴虚”“Systemic lupus erythematosus”“Yin deficiency”等。

1.2 纳入标准 ①研究类型为临床随机对照试验;②研究对象符合SLE西医诊断标准及中医阴虚证标准;③干预措施为对照组服用常规西药或联合安慰剂，试验组为内服青蒿鳖甲汤化裁联合对照组所用西药;④有完整的观察指标数据。

1.3 排除标准 ①合并其他风湿病;②基础试验、经验案例、综述，及重复发表的文献;③随机方法设置不严谨，如依据患者意向等;④对照组观察过程中间断联合中药内服。

1.4 数据提取和质量评价由2位研究人员分别对文献基本信息进行摘录，纳入文献意见不统一时由本研究小组内资历较高者裁定。主要摘录信息包括：文献主要作者、发表时间、样本量、主要干预措施、观察疗程、随机方法、失访退出和结局指标。使用Cochrane评价手册5.1.0推荐的文献评价方法对纳入的文献进行质量评价，主要从随机方法的具体措施、分配隐藏具体情况、是否实施盲法、结果评价情况、结局数据是否完整、是否选择性报道结果、是否有其他偏倚来源等7个方面考量。

1.5 统计学方法采用RevMan 5.3软件对纳入的文献进行Meta分析。对同类数据进行合并分析，对总有效率、不良反应发生率、抗ds-DNA抗体转阴率等指标评价时，采用二分类变量相对危险度（RR）表示;对SLE疾病活动度（SLEDAI）评分、中医证候评分、泼尼松用量、补体C3、补体C4等指标评价时，采用连续型变量标准化均数差（SMD）表示。均计算95%置信区间（95%CI）。对纳入文献进行异质性检验，当I2≥50%，P≤0.1则说明存在异质性，采用随机效应模型分析;当I2 < 50%，P > 0.1，说明不存在异质性，采用固定效应模型分析。绘制总有效率和SLEDAI漏斗图，评估发表的偏倚性。

2 结果

2.1 检索结果初步检索得到834篇关于青蒿鳖甲汤化裁为主治疗阴虚型SLE的文献，按照设定的纳入、排除标准最终纳入15篇中文文献[4-18]。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献特征 15篇文献中，共纳入980例患者，均为成年人;对照组479例均服用糖皮质激素、环磷酰胺、羟氯喹等常规药物，试验组501例均内服青蒿鳖甲汤化裁联合对照组所用西药，各研究结局指标可基本反映病情变化，数据较完整，基线基本一致，具有可比性。纳入研究的特征见表1。

2.3 文献方法质量评价使用Cochrane评价手册5.1.0推荐的评价方法对15篇文献进行质量评价。所有研究均采用随机法，其中9篇文献[4，6，8，11，13-14，16-18]仅提及随机，随机方法未具体说明，其余均采用随机数字表法;2篇文献[10，12]采用双盲，1篇文献[14]采用单盲，其余未交代是否采用盲法;2篇文献[10，12]采用分配隐藏，其余均不清楚;3篇文献[10，12-13]提及失访退出率，其余均未说明;所有研究对于结果评价情况及其他偏倚来源均为低风险，所有研究均按照设定指标完整报告。纳入文献方法质量评价结果见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 2组患者总有效率比较共有12篇文献[4-6，8-11，13-15，17-18]以总有效率为结局指标。共纳入809例患者，其中试验组413例，对照组396例。结果无明显异质性（I2 = 0%，P = 1.00），采用固定效应模型，合并数据分析，差异有统计学意义（RR = 5.07，95%CI = [3.35，7.65]，P < 0.000 01）。表明试验组临床总有效率优于对照组。见图3。

2.4.2 2组患者SLEDAI评分比较共有11篇文献[5，7-10，12-16，18]以SLEDAI评分为结局指标。共纳入659例患者，其中试验组342例，对照组317例。结果异质性较小（I2 = 24%，P = 0.21），采用固定效应模型，合并数据分析，差异有统计学意义（SMD = -1.65，95%CI = [-1.89，-1.40]，P < 0.000 01）。表明试验组在降低SLEDAI评分方面较对照组更具优势。见图4。

2.4.3 2组患者中医证候评分比较共有6篇文献[5，10-12，14-15]以中医证候评分为结局指标。共纳入370例患者，其中试验组187例，对照组183例。结果存在异质性（I? = 67%，P = 0.010），采用随机效应模型，合并数据分析，差异有统计学意义（SMD = -3.28，95%CI = [-3.99，-2.57]，P < 0.000 01）。表明試验组在降低中医证候评分方面较对照组更有优势。见图5。

2.4.4 2组患者泼尼松用量比较共有7篇文献[7-8，10，12，14-16]以泼尼松用量为结局指标，共纳入406例患者，其中试验组215例，对照组191例。结果无异质性（I2 = 0%，P = 0.69），采用固定效应模型，合并数据分析，差异有统计学意义（SMD = -3.75，95%CI = [-4.51，-3.00]，P < 0.000 01）。表明试验组在降低泼尼松用量方面优于对照组。见图6。

2.4.5 2组患者补体C3比较共有5篇文献[6，13-15，18]以补体C3作为结局指标，共纳入335例患者，其中试验组168例，对照组167例。结果存在异质性（I2 = 74%，P = 0.004），采用随机效应模型，合并数据分析，差异有统计学意义（SMD = 0.15，95%CI = [0.05，0.24]，P = 0.002）。表明试验组在升高补体C3方面优于对照组。见图7。

2.4.6 2组患者补体C4比较共有2篇文献[13，18]以补体C4作为结局指标，共纳入103例患者，其中试验组52例，对照组51例。结果无明显异质性（I2 = 0%，P = 1.00），采用固定效应模型，合并数据分析，差异有统计学意义（SMD = 0.04，95%CI = [0.02，0.06]，P = 0.000 6）。表明试验组在升高补体C4方面优于对照组。见图8。

2.4.7 2组患者抗ds-DNA抗体转阴率比较共有2篇文献[6，14]报道了抗ds-DNA抗体转阴率，共纳入164例患者，其中试验组82例，对照组82例。结果无明显异质性（I2 = 0%，P = 0.36），采用固定效应模型。合并数据分析，差异有统计学意义（RR = 2.39，95%CI = [1.21，4.75]，P = 0.01）。表明试验组在升高抗ds-DNA抗体转阴率方面较对照组更有优势。见图9。

2.4.8 2组患者不良反应发生率比较共有5篇文献[5，9，12，15，17]报道了不良反应发生率，共纳入336例患者，其中试验组169例，对照组167例。结果无明显异质性（I2 = 0%，P = 0.45），采用固定效应模型，合并数据分析，差异有统计学意义（RR = 0.24，95%CI = [0.13，0.43]，P < 0.000 01）。表明试验组在降低不良反应发生率方面较对照组更有优势。见图10。

2.5 发表偏倚共有12篇文献[4-6，8-11，13-15，17-18]对青蒿鳖甲汤化裁联合西药治疗SLE的总有效率进行分析，11篇文献[5，7-10，12-16，18]对SLEDAI评分改善情况进行分析。采用Revman 5.3软件对2组总有效率和SLEDAI评分绘制漏斗图分析发表偏倚情况，结果可见漏斗图左右互不对称。表明所纳入的文献存在一定的发表偏倚，其原因可能与总有效率的评价标准不同、个别研究样本量较小以及阴性结果未发表等有关。见图11。

3 讨论

根据SLE的临床表现，中医学将其命名为“阴阳毒”“红蝴蝶疮病”“茱萸丹”“温毒发斑”等。现代医家多认为，病因主要责之于“虚”“热”“瘀”“毒”4个方面。李松伟等[19]参照《中药新药临床研究指导原则》和《实用中医风湿病学》将SLE分为5型，其中瘀热痹阻证临床最多见，其次是阴虚内热证、气阴两虚证、热毒炽盛证、脾肾阳虚证。说明阴虚在SLE中占有重要的比例。多项临床研究表明，青蒿鳖甲汤化裁内服联合西药疗法在改善SLE症状及实验室指标、降低不良反应发生率方面优于单纯西药疗法，具有增效减毒作用[4-18]。本研究采用Meta分析方法对近几年青蒿鳖甲汤化裁内服联合西药治疗SLE的临床研究文献进行客观的评价和总结，为下一步临床中西医结合治疗提供循证医学依据。

本次分析结果显示，青蒿鳖甲汤化裁内服联合西药治疗SLE临床总有效率较对照组高，在改善SLEDAI评分、中医证候评分、补体C3、补体C4等临床表现、免疫细胞及炎症因子方面，较对照组疗效更有优势;在降低泼尼松用量、不良反应发生率方面，较对照组更显著;在提高抗ds-DNA抗体转阴率方面，也较对照组明显。说明青蒿鳖甲汤化裁联合西药治疗阴虚型SLE增效减毒疗效肯定。

虽然，这些研究反映青蒿鳖甲汤化裁内服联合西药治疗SLE有更好的疗效，但未引起共识。多篇文献未采用分配隐藏给药方式，盲法具体措施未进行详细描述，对中医纳入标准、总有效率评价标准、观察疗程等不统一，个别研究样本量较小，文献存在发表偏倚，并且多篇文献仅属于包含青蒿、鳖甲的养阴活血方剂，并非青蒿鳖甲汤原方化裁，真正属于青蒿鳖甲汤的研究只有4篇，均为简单的临床观察，并不符合完全随机对照及多样本的临床研究，总之，纳入研究的文献质量低，研究结局可信度差。因此，还需更严格的以青蒿鳖甲汤原方为主治疗SLE的随机对照试验来验证。

为保证青蒿鳖甲汤化裁内服联合西药治疗SLE的研究能更好地指导临床，在以后的临床研究中可以从选方用药及试验的随机方案进行标准化，采用青蒿鳖甲汤原方为主方，对研究者和患者实行双盲，对患者采取隐藏分配方法，对纳入患者的中医证候标准、观察疗程、临床疗效评定标准进行统一，对主要结局指标及其评判标准进行量化统一等方面完善临床研究。

参考文献

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