多索茶碱联合厄多司坦治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期效果及对肺功能和抗氧化能力的影响

余 彪，向 伟

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases， COPD)以持续性气流受限为特征[1-3]。COPD确切病因不明，主要与吸烟、粉尘及有害物质吸入、感染等因素有关，临床表现为慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状[4-5]。因病情迁延难愈，呈进行性发展，可在短期内发生恶化，而转变为COPD急性加重期(AECOPD)，甚至可出现呼吸衰竭、肺源性心脏病等[6]。临床上治疗AECOPD的常规药物为抗生素、糖皮质激素，但长期使用可出现耐药性而影响疗效，故需寻找有效的治疗方案[7]。多索茶碱是一种支气管扩张剂，可松弛平滑肌，缓解呼吸受限，但过量服用可出现严重心律不齐等不良反应[8]。而厄多司坦为黏痰溶解药物，具有降低痰液黏度，改善呼吸功能，清除自由基，减弱局部炎症等作用，在COPD中的疗效较理想[9]。目前有关二者联合治疗AECOPD相关报道较少。本研究探讨多索茶碱与厄多司坦联合治疗AECOPD临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2017年6月—2019年6月我院收治的AECOPD 106例。纳入标准：符合我国AECOPD诊断标准者[10]；年龄40～70岁；肺功能分级为Ⅱ～Ⅲ级；患者知情愿意参与此次研究，经伦理委员会通过。排除标准：近1个月服用激素治疗者；肝肾存在严重疾病者；精神异常者；恶性肿瘤者；严重上消化道出血者；认知障碍者；自身免疫系统疾病者;临床资料不全者。按治疗方法分为研究组和对照组，每组53例。2组性别、年龄、病程等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组AECOPD临床资料比较

1.2方法 所有患者均接受基础治疗，必要时进行控制性吸氧。对照组使用多索茶碱(上海宣泰海门药业有限公司，国药准字H20030633，规格：200 mg/片)200 mg，2/d，于饭前或饭后3 h口服，以减少食物对药物血药浓度的影响。研究组在对照组基础上给予厄多司坦(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20030840，规格：150 mg/片)300 mg，2/d。2组均治疗8周。嘱患者避免受凉、按时用药，忌辛辣刺激食物，多喝热水，适当进行呼吸肌功能训练。

1.3观察指标

1.3.1肺功能指标：分别于治疗前、治疗8周后使用全自动肺功能检测仪检测患者第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second， FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity， FVC)、FEV1/FVC。

1.3.2抗氧化能力指标：分别于治疗前、治疗8周后取患者静脉血5 ml，离心得到血清，置于-70℃冰箱内待测。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase， SOD)使用黄嘌呤氧化酶法，应用分光光度计在550 nm波长测定各个样本吸光度(OD)值，计算SOD含量；谷胱甘肽(glutathione， GSH)检测使用2-硝基苯甲酸比色法，应用分光光度计在412 nm波长处测定各个样本OD值，计算GSH含量；丙二醛(malondialdehyde， MDA)检测使用硫代巴比妥酸比色法，应用分光光度计在532 nm波长处测定各样本OD值，计算MDA含量；总抗氧化能力(total antioxidant capacity， TAC)检测使用菲罗啉比色法，应用分光光度计在520 nm波长处测定各个样本OD值，计算TAC含量。以上检测指标试剂盒购于青岛捷世康生物科技有限公司，分光光度计购于上海奥析科学仪器有限公司，具体检测操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4评估标准

1.4.1疗效评估：根据治疗后患者症状进行评估[11]。患者咳嗽、咳痰等症状基本消失，喘息明显减轻，痰量少且稀薄，容易咳出，无呼吸困难，哮鸣音基本消失，为显效；患者咳嗽有所好转，咳痰量减少可用力咳嗽而排出，呼吸困难有所减轻，哮鸣音好转，为有效；患者症状无明显变化甚至加重，为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2呼吸困难程度：治疗前、治疗8周后，使用改良版呼吸困难量表(modified medical research council， mMRC)问卷[12]对患者的呼吸困难程度进行评估。按0～4分计分，仅在剧烈活动时呼吸困难(0分)，快速行走或慢爬小坡时出现气短(1分)，平地行走速度慢于同龄人，需原地休息(2分)，平地行走100 m或几分钟后要停下来呼吸(3分)，不能出门甚至生活无法自理(4分)。

1.4.3生活质量：治疗前、治疗8周后，使用欧洲五维生活质量量表(European quality of life 5-dimensions， EQ-5D)[13]对患者的生活质量进行评估。此量表包含5个方面，分别为日常生活能力、疼痛程度、抑郁与焦虑、行动能力、自理能力，按0～4分计分，从完全可以独立到无法完成。得分越高，表明生活质量越差。

1.5观察指标 记录治疗8周后临床疗效，观察治疗前、治疗8周后患者肺功能指标(FEV1、FVC、FEV1/FVC)、呼吸困难程度(mMRC评分)、抗氧化能力指标(SOD、GSH、MDA、TAC)、生活质量(EQ-5D评分)检测结果；记录治疗期间药物不良反应(恶心呕吐、头晕、心悸、便秘等)发生情况。

2 结果

2.1临床疗效 治疗8周后，研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组AECOPD临床疗效比较[例(%)]

2.2肺功能比较 治疗8周后，2组FEV1、FVC、FEV1/FVC较治疗前升高，且研究组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组AECOPD治疗前后肺功能指标比较

2.3呼吸困难状况 治疗8周后，2组mMRC评分较治疗前显著降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组AECOPD治疗前后mMRC评分比较分)

2.4抗氧化能力指标 治疗8周后，2组SOD、GSH、TAC水平高于治疗前，MDA低于治疗前，且研究组上述指标优于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组AECOPD治疗前后抗氧化能力指标比较

2.5生活质量 治疗8周后，2组EQ-5D各项评分较治疗前均显著下降，且研究组显著低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组AECOPD治疗前后EQ-5D评分对比分)

2.6不良反应 治疗8周期间，2组均未发生严重不良反应。研究组发生不良反应3例(5.66%)，其中恶心呕吐、头晕、便秘各1例；对照组发生10例(18.87%)，其中恶心呕吐3例，头晕4例，便秘2例，心悸1例。观察组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

AECOPD患者症状加重，痰量多且黏稠度高，常伴有肺部感染[14]，可进一步引发肺源性心脏病、呼吸衰竭等并发症，常规抗感染、止咳平喘等治疗不能有效改善患者症状及肺功能[15]，故需采取更加有效治疗方案。本研究结果显示，治疗后研究组总有效率、FEV1、FVC、FEV1/FVC及mMRC评分均优于对照组，提示多索茶碱联合厄多司坦治疗方案可有效缓解患者呼吸困难，减轻气道阻塞，提高通气而促进肺功能的恢复。这可能是因为多索茶碱是一种作用强度高于氨茶碱、起效较快的支气管扩张剂，其直接作用于气道，通过抑制气道内平滑肌细胞内磷酸二酯酶，降低细胞内钙离子浓度，增加儿茶酚胺的释放，进而达到松弛平滑肌，增强膈肌收缩力，有效缓解气道痉挛，扩张气道，增加肺通气；同时镇咳作用明显，也可抑制气道炎性因子的释放，减弱气道高反应性，改善肺功能[16]；而厄多司坦属于黏痰溶解药，为前体药物，在体内经肝脏生物转化为含有游离巯基的产物，此产物可使气道分泌物的黏蛋白结构中的二硫键断裂，改变分泌物成分，降低痰液黏度，进而促进气道痰液排出，也可增强气道黏膜纤毛运动，增加黏膜防御功能，减弱细菌在气道中的黏附性而降低肺部感染；同时具有清除自由基作用及局部抗炎作用，减轻气道炎症[17]。这两种类型药物联用协同增效，从不同的药理机制共同缓解患者症状，促进呼吸功能的恢复。

AECOPD发生发展与机体氧化/抗氧化失衡密切相关。较多研究证实，氧化应激可引起气道内大量巨噬细胞、淋巴细胞等炎性细胞聚集，这些炎性细胞可释放活性氧物质而促进气道内复合糖的分泌，进而减弱黏膜功能，破坏肺泡上皮细胞；同时可促进气道白三烯、前列腺素分泌，从而加重气道炎症及气道损伤[18]。AECOPD患者体内氧化应激反应显著增加，自由基、氧化物大量释放，增加炎症反应，严重损伤气道上皮细胞。SOD为机体自由基清除剂，可抑制过氧化产物的生成而保护组织免受损伤，故可反映患者抗氧化能力；GSH通过对过氧化物的还原作用以抑制过氧化物的生成，从而达到保护细胞以维持结构功能完整性；MDA则为不饱和脂肪酸在自由基作用下的降解产物，其可导致细胞膜变性，加快细胞衰老凋亡，因其与机体氧自由基水平基本一致，能在一定程度反映机体抗氧化能力及细胞破坏程度；故这三种物质可作为反映机体抗氧化能力的指标[15,18]。本研究结果显示，研究组治疗后SOD、GSH、MDA及TAC水平优于对照组，提示多索茶碱联合厄多司坦治疗方案更有助于提升患者抗氧化能力。分析原因，多索茶碱可抑制气道内中性粒细胞黏附度，减少损伤部位对其趋化作用，促使其在肺内聚集并抑制其脱颗粒，达到减少氧自由基释放的作用[19]。而厄多司坦具有清除机体自由基的作用，可有效避免因烟尘而诱发α1-抗胰蛋白酶氧化灭活作用，使肺部弹性蛋白及中性粒细胞受到的损伤降低[20]；厄多司坦也具有抗氧化能力，有研究指出其能防止机体在自身氧化应激反应状态下造成的急性损伤，可阻止或延缓出现肺气肿[21]；同时厄多司坦可增强抗生素对气道黏膜的渗透作用，减少机体炎性细胞释放以抑制炎症反应[20]。

茶碱类药物可扩张支气管，降低气道炎症，改善呼吸功能，但也可能诱发肠胃不适症状、心悸、心律失常等不良反应而增加患者痛苦，对患者生活质量造成影响[22]。本研究结果显示，研究组治疗后EQ-5D评分及不良反应发生率均低于对照组，提示多索茶碱联合厄多司坦治疗方案有助于改善患者生活质量，且不会增加不良反应。与两种类型的药物联合使用，可扩张支气管，溶痰并促痰液排出，抑制炎症反应，协同增效，共同改善患者症状，促进康复，且厄多司坦不良反应少有关。

综上所述，应用多索茶碱与厄多司坦联合治疗AECOPD效果显著，不仅可有效改善患者肺功能，缓解呼吸困难，还可提升患者抗氧化能力及生活质量，不良反应少，具有较好的应用价值。