调强放疗时代原发肿瘤体积对鼻咽癌预后的影响

许雨虹 陈传本

1. 复旦大学附属中山医院厦门医院放疗科，福建厦门 361006；2. 福建省肿瘤医院放疗科，福建福州 350000

鼻 咽 癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC） 是常见的头颈部肿瘤之一，发病具有地域差异性，其中华南、东南亚和北非等地区发病率最高[1]。半数以上的鼻咽癌患者（约70 %）初诊时就被诊断为局部晚期[2]，放疗是鼻咽癌的主要治疗方式。 与二维常规放疗相比，调强放射治疗（IMRT）可以延长局部晚期NPC 患者的生存时间。IMRT 可明显改善NPC 患者的5 年局部控制率（91.6%～98.3%），但仍有5.1%～23.1%的患者发生了远处转移[3]。

目前TNM 分期仍为鼻咽癌的主要预后评价指标[4]，但同一分期的肿瘤患者的临床转归不尽相同，这提示该分期系统无法全面评估疗效。相关研究表明，原发肿瘤体积（GTVp）与晚期鼻咽癌预后密切相关[5-7]，但是GTVp 作为预后因素尚未被广泛应用。因此，本研究探讨GTVp 对IMRT 治疗后NPC 患者的预后价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

365 例患者中位随访时间为65 个月（4 ～86 个月），其中男283 例，女82 例，年龄＜45 岁者176 例，≥45 岁者189 例，T1、T2、T3、T4 分期患者分别为56、65、174、70 例，N0、N1、N2、N3 分期患者分别为116、135、88、26 例，TNM 分期中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa 期患者分别为11、48、201、105 例。

随访过程中，74 例患者死亡，39 例发生局部复发，20 例发生区域淋巴结复发，42 例发生远处转移。365 例患者的5 年总生存率（OS）为83.7% ；5 年无局部区域复发生存率（LRFS）为88.0% ；5 年无远处转移生存率（DMFS）为87.3% ；5 年无病生存率（DFS）为79.2%。

1.2 纳入及排除标准

本研究纳入2008 年1 月～2009 年8 月在福建省肿瘤医院首诊的非转移性鼻咽癌患者365 例。纳入标准：（1）初诊经病理活检确诊；（2）具有完整的随访数据；（3）Ⅰ～Ⅳa 期患者（根据第8 版美国癌症联合委员会AJCC 分期）。排除标准：（1）患有其他类型恶性肿瘤；（2）远处转移；（3）既往接受过肿瘤相关治疗和（或）初诊双原发肿瘤；（4）有放化疗禁忌证者。

1.3 治疗前评估

所有患者均给予完整的治疗前评估，包括病史采集、体格检查、光纤鼻咽镜检查、鼻咽和颈部磁共振成像（MRI）、胸部及腹部影像学检查、全身骨显像或全身氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像、血常规、生化全套、EB-DNA 等。

1.4 肿瘤体积测量

将患者治疗前MR 图像导入计划系统。在治疗计划系统中，逐层勾画GTVp。该系统可自动重建3D 图像并得出肿瘤体积。本研究GTVp 包括原发肿瘤体积和咽后转移淋巴结。

1.5 治疗方法

所有鼻咽癌患者均接受根治性调强放射治疗（IMRT）。根据放射治疗肿瘤学小组（RTOG）规定的头颈部恶性肿瘤共识制定放疗计划。肿瘤靶区GTVp：影像学及临床检查所示的原发肿瘤灶及咽后转移淋巴结；GTVnd：颈部转移淋巴结。临床靶区CTVl：GTVp 外扩0.5 ～1.0cm 以及相应鼻咽腔黏膜及黏膜下0.5cm；CTV2：涵盖CTV1，同时根据肿瘤侵犯情况适当包括翼腭窝、咽旁间隙、鼻腔后部、上颌窦后部、部分后组筛窦、颅底、部分颈椎和斜坡等。CTVnd：包括GTVnd 以及需要预防照射的颈部淋巴引流区。计划靶区PTV：PTVp、PTVnd、PTV1、PTV2 分别为GTVp、GTVnd、CTV1、CTV2 外扩3mm 构成。处方剂量：GTVp 为33 次69.96Gy，GTVnd 为33 次69.96Gy，CTV1 为33 次62.70Gy，CTV2 为33 次56.10Gy。

1.6 随访

本研究的主要终点为总生存率（OS），次要终点包括远处无转移生存率（DMFS）、局部无复发生存率（LRFS）和无病生存率（DFS）。在治疗结束后最初的两年内每3 个月评估一次，在第3 ～5 年中每6 个月随访一次，此后每年随访一次直至死亡。

1.7 统计学方法

采用SPSS20.0 统计学软件进行统计分析。根据ROC 曲线分析确定与生存率相关的NPC 患者GTVp 的最佳截点。Kaplan-Meier 分析用于计算NPC 患者各分组生存率并绘制生存曲线，log-rank检验用于对比生存，多因素分析采用Cox 比例风险回归，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析

根据ROC 曲线分析，本研究确定与OS 相关的GTVp 截点为48mL（AUC=0.665，P=0.000）。将GTVp 分 为GTVp ＜48mL 和GTVp ≥48mL 两 组进行生存分析。GTVp ＜48mL vs. ≥48mL 的5年OS、LRFS、DMFS、DFS 分别为：89.0% vs. 71.2%（P=0.000）、90.5 %% vs. 81.4 %（P=0.022）、90.2 % vs. 80.7%（P=0.012）、84.3% vs. 67.3%（P=0.000）。见图1。

单因素分析结果显示，GTVp（P=0.000）、T 分期（P=0.001）、N 分 期（P=0.002）、年 龄（P=0.008）是影响NPC 患者OS 的预后因素，性别（P=0.201）与OS 无 关；GTVp（P=0.022）、N 分 期（P=0.000）是 影 响LRFS 的 因 素，T 分 期（P=0.377）、年 龄（P=0.246）、性 别（P=0.378）与LRFS 无 关；GTVp（P=0.012）、T 分期（P=0.014）、N 分期（P=0.000）与DMFS 相关，而年龄（P=0.246）、性别（P=0.378）与DMFS 无关；GTVp（P=0.000）、T 分期（P=0.005）、N 分期（P=0.000）与DFS 相关，而性别（P=0.198）、年龄（P=0.066）与DFS 无关。

2.2 多因素分析

本研究将T 分期（T1 ～2 vs. T3 ～4）、N 分期（N0 ～1 vs. N2 ～3）、GTVp（＜48mL vs. ≥48mL）、年龄（＜45 岁 vs. ≥45 岁）作为协变量，根据单因素分析结果进行Cox 模型多因素分析，结果发现GTVp 是调强放疗下鼻咽癌患者OS、LRFS、DFS 的独立预后因素。见表1。

图1 GTVp 分组的生存分析

表1 365例鼻咽癌患者的Cox模型多因素分析

2.3 GTVp与T3～4分期

本研究将T3 期以及T4 期鼻咽癌患者单独列出进行ROC曲线分析，确定GTVp 与OS 之间的相关截点为67mL（ROC 曲线下的面积[AUC]=0.649，P=0.001）。根据T 分期和GTVp 将其分为四个亚组：第1 组 为T3 期、GTVp ＜67mL，第2 组为T3 期、GTVp ≥67mL，第3 组为T4 期、GTVp ＜67mL，第4 组为T4 期、GTVp ≥67mL。将各亚组进行生存分析，结果显示第1 组患者的5 年OS 显著高于第2 组（88.4% vs. 65.5%，P=0.012），而第3 组和第4组之间的5 年OS 比较，差异无统计学意义（73.8% vs. 64.6%，P=0.273）。第2 组与第4 组生存率接近（P=0.848）。见图2。

图2 T3 ～4 亚组不同GTVp 分组的生存分析

3 讨论

NPC 患者的预后受到多种因素的影响，如年龄、病理类型、KPS 评分、性别、TNM 分期、治疗方法等。其中，TNM 分期被认为是最重要的因素之一[8]。T 分期是影响局部控制的重要预后因素。然而，一些研究发现GTVp 提示NPC 患者预后的能力优于T 分期[5-7，9-11]。这可能是因为肿瘤体积与肿瘤负荷呈线性相关，大体积肿瘤中心血液供应不足，为乏氧细胞和G0 细胞快速增殖提供良好的微环境，从而降低肿瘤的放疗敏感性。因此，大体积肿瘤患者需要更高的放疗剂量才能达到满意的治疗效果[12-13]。本研究也提示，GTVp 是影响IMRT 治疗后鼻咽癌患者预后的重要因素。

本研究通过ROC 曲线分析确定鼻咽癌患者GTVp 的 截 点 为48mL，将GTVp 分 为GTVp＜48mL 和GTVp ≥48mL 两组进行比较，结果提示GTVp ≥48mL 鼻咽癌患者的5 年LRFS、DFS、DMFS 和OS 均较差。 同样的，Chen 等[6]研究也发现上述相似结果，该研究报道了112 例接受IMRT 治 疗 的NPC 患 者，发 现V1（＜15.65mL）、V2（15.65 ～24.25mL）、V3（24.25 ～50.55mL）和V4（＞50.55mL）的5 年局部无复发率（LFFR）分别为96.2%、93.3%、88.2%和77.3%，V4 的LFFR和OS 明显低于其他分组。Chua 等[14]纳入290 例NPC 患者，研究原发肿瘤和淋巴结体积的预后意义，结果表明在鼻咽癌的不同T 分期中，肿瘤体积存在很大差异，GTVp（＞60mL）是局部控制的独立预后不良因素。Wu 等[12]将49mL 和19mL 作为GTVp 的局部控制和远处转移的截点，把321 例IMRT 治疗的NPC 患者分为三个亚组（＜19mL、19 ～49mL、≥49mL）进行回顾性分析，结果显示不同亚组间的LFFS、DMFS、DFS 和OS 存在显著差异，GTVp 小者预后较好，并且GTVp 预测NPC 患者预后的能力优于T 分期。

T 分期被认为是NPC 患者最重要的预后因素之一[8]，但当前的T 分期预测预后的能力存在一定的局限性。Guo 等[15]已经证实，T 分期与GTVp 相结合可以提高预测NPC 患者预后的能力。本研究中，GTVp ≥48mL 的NPC 患者OS、LRFS、DMFS、DFS 较GTVp ＜48mL 者差。本研究的数据提示，48mL 是预测NPC 患者预后的理想分界点。但本研究样本量小，需要更大的样本探索GTVp 的最佳临界值，从而改善当前分期系统。此外，本研究将T3 ～T4 期鼻咽癌患者单独列出，以67mL 的GTVp截点结合T 分期进行亚组分析，结果提示同为T3分期的患者，GTVp ＜67mL vs. ＞67mL 患者的OS存在显著差异。GTVp 超过67mL 的患者生存率相似，与肿瘤侵犯范围无关。因此，本研究认为将GTVp 纳入NPC 的TNM 分期有助于更准确地预测预后。

本研究为对连续接受不同化疗方案患者的回顾性研究，这可能会影响治疗效果。此外，该分析是基于单一机构的数据，需要通过大型队列的多中心研究加以证实。

综上所述，本研究提示，GTVp 是经IMRT 治疗NPC 患者的独立预后因素。TNM 分期系统与GTVp 结合可以改善鼻咽癌预后评估体系。