不同中医证型溃疡性结肠炎肠道菌群特征性变化研究进展

2020-11-16毛慧芳安冬李璐吴玉泓梁永林

中国中医药信息杂志 2020年10期

毛慧芳，安冬，李璐，吴玉泓，梁永林

毛慧芳1，安冬1，李璐1，吴玉泓1，梁永林1，2

1.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000；2.敦煌医学与转化教育部重点实验室，甘肃兰州 730000

肠道菌群紊乱既是导致溃疡性结肠炎的原因，也是溃疡性结肠炎病变的结果。中医药治疗溃疡性结肠炎和调节肠道菌群有良好的疗效，提示中医药在调控肠道菌群方面具有一定的科学依据。但目前不同证型溃疡性结肠炎与肠道菌群特征性差异研究并不深入，中医药分证型调控溃疡性结肠炎肠道菌群机制尚不明确。本文就二者之间相关研究作一综述。

溃疡性结肠炎；肠道菌群；中医证型；综述

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是以持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便为主要临床表现，伴腹痛、里急后重和不同程度全身症状的一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，其病因病机尚不明确。研究发现，人体肠道菌群在UC发病机制中起着重要作用，且可能决定肠道炎症的严重程度。肠道菌群失调，导致宿主免疫失调，炎症细胞活化使机体发生炎症反应[1]。因此，肠道菌群与UC具有密不可分的关系。肠道微生物群基因集估计约为300万个基因，比人类基因组大150倍[2]。肠道菌群主要为厚壁菌门和拟杆菌门。根据需氧情况，又分为专性厌氧菌、兼性厌氧菌和好氧菌；根据与宿主之间的关系，又可分为有利菌、共生菌和有害菌。这些肠道菌在肠道营养物质代谢、肠道通透性和肠道免疫等方面发挥重要的作用[3]。

1 溃疡性结肠炎与肠道菌群的双向交互作用

肠道菌群对人体影响从婴儿出生开始，新生儿出生后胃肠道开始被母体阴道或产房环境中微生物定植，并随宿主发育而稳定[4-5]。健康的肠道微生物群以厚壁菌门及拟杆菌门为主，在新陈代谢、免疫反应和肠上皮屏障等正常生理过程中起重要作用，具有促进短链脂肪酸（SCFAs）产生、维持肠道黏膜屏障结构完整性、免疫调节和抵御病原体等功能。无菌条件下动物并不发生小肠结肠炎，当其暴露于肠菌下可发生轻至重度的小肠结肠炎[6]。因此，肠道微生物是引起UC的关键因素，正常的肠道微生物群对致病菌和潜在致病菌在肠道中的定植和增殖进行抵抗，从而维护人体肠道内稳定，并预防和控制肠道疾病，当肠道菌群失调时，肠道菌群定植抗力和丰度便会随之下降，引发各种肠道疾病[7]。

1.1 溃疡性结肠炎导致肠道菌群紊乱

UC可导致肠道菌群紊乱。研究表明，活动期UC患者双歧杆菌、乳杆菌较正常人显著减少，而双歧杆菌数量约为正常人1/30[8-9]。UC患者与健康对照组相比，肠球菌、酵母菌、拟杆菌、双歧杆菌、消化球菌、乳酸杆菌、小梭菌数量明显增加，真杆菌数量显著下降[10]。肠道菌群数变化会引起其相应产物变化，如由乳酸杆菌产生乳酸在UC患者体内含量明显较高，可能作为疾病的一个潜在指标[11]。研究发现，与健康人相比，UC患者肠道内条件致病微生物增加，如克雷伯菌、肠杆菌、变形杆菌和真菌，有益菌如乳杆菌和双歧杆菌显著减少[1]。因此，UC可导致肠道菌群数量及多样性减少，条件致病菌数量增加，有益菌减少，并且肠道菌群产物随之变化，作为UC的潜在指标。

1.2 肠道菌群紊乱是溃疡性结肠炎致病原因

肠道微生态紊乱是UC的重要致病因素，UC患者肠道微生态失调后，促炎微生物比例增加而抗炎微生物比例降低，加重宿主缺陷性免疫反应，导致严重肠道炎症[12]。肠道菌群可通过降低丁酸浓度，激活免疫系统、引起胆汁酸代谢紊乱，促进UC发生[1，13]。肠道菌群具有遗传特性，研究发现，产生丁酸的瘤胃球菌在一定程度上可遗传，罗斯氏菌属丰度下降与遗传风险值显著相关[1，14]，提示具有遗传特性的肠道菌群可影响UC发病及病程。综上，UC与肠道菌群具有双向调节作用，UC可导致肠道菌群的数量及多样性减少，而肠道菌群失调又是UC发病的重要因素。

2 不同中医证型溃疡性结肠炎肠道菌群研究

2017年中华中医药学会脾胃病分会发布《溃疡性结肠中医诊疗专家共识意见（2017）》[15]，将UC辨证分为7型，即大肠湿热证、热毒炽盛证、脾虚湿蕴证、寒热错杂证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证、阴血亏虚证，并给出相应的指导方药。

2.1 溃疡性结肠炎中医证型与肠道菌群临床研究

2.1.1 溃疡性结肠炎不同中医证型肠道菌群变化

UC中医证型与肠道菌群相关性研究主要集中在检测UC患者肠道菌群多样性及数量上的变化，UC患者肠道菌群丰度以Lactobacillus、Lactobacillaceae、Erysipelotrichaceae、Erysipelotrichales变化等为主[16]。以下分述临床4种主要证型UC患者肠道菌群变化的特征。①大肠湿热证：Zhang等[17]对UC大肠湿热证肠道菌群研究发现，在门水平上硬壁菌分布显著丰富，在属水平上链球菌分布丰富，链球菌被称为乳酸生成菌，提示大肠湿热证患者体内乳酸含量高。而Lachnoclostridium和柠檬梭菌属在大肠湿热证中分布较少。研究发现，大肠湿热证UC患者的肠道菌群多样性高于健康人群；尤其是Akkermansia菌（大肠湿热证特征菌种）在UC患者肠道中处于富集状态[16，18]。②脾虚湿蕴证：UC脾虚湿蕴证患者肠道菌群在门水平上类杆菌分布显著丰富，在属水平上Lachnoclostridium和柠檬梭菌属分布显著丰富。李舒[19]研究发现，UC脾虚湿热证中变形杆菌门比例较高，真杆菌比例较低。③脾胃气虚证：UC脾胃气虚证患者肠道中厚壁菌门中韦荣球菌比例最高，放线菌门比例较低，且脾胃气虚证患者肠道菌群多样性与湿热内蕴证和脾虚湿热证相比最高。陈韵如[20]研究发现，脾气虚证UC患者粪便中双歧杆菌高于脾胃湿热证患者。④湿热内蕴证：有研究发现，UC湿热内蕴证患者肠道中拟杆菌门、放线菌门、变形杆菌门比例较高，厚壁菌门比例较低，并且湿热内蕴证患者肠道菌群多样性最低[19]。

综上所述，不同中医证型UC患者肠道菌群变化具有差异性，尤其以特征菌种变化为特征，不同证型肠道菌群多样性具有差异性，UC大肠湿热证患者肠道菌群比健康人肠道菌群多样性高，而脾胃气虚证患者肠道菌群多样性比湿热内蕴证和脾虚湿热证高。

2.1.2 中医药能调节肠道菌群平衡

中医药治疗UC由来已久，且具有临床疗效显著、治疗成本低廉且不易复发等优点。当前，从肠道菌群的角度探索中医药治疗UC疗效机制的临床研究，主要集中在调节肠道菌群平衡、增加肠道菌群多样性，增加有益菌丰度、减少有害菌的丰度等方面。

芦煜[21]研究发现，祛风宁溃方可通过增加大肠湿热证UC肠道益生菌丰度（拟杆菌门），减少有害菌丰度（变形菌门），增加肠道细菌多样性，调节肠道微生态平衡，达到治疗UC作用。黎琮毅等[22]研究发现，脾虚湿蕴证UC患者通过口服柴芍六君颗粒配合经肠镜下植入益生菌可有效增加优势菌群（双歧杆菌、乳酸杆菌），减少致病菌群（肠杆菌、肠球菌）。谢文松等[23]通过中药联合针刺治疗脾虚湿蕴证UC，发现针药联合治疗可显著提高脾虚湿蕴证UC肠道双歧杆菌、乳酸杆菌的含量。赵恩春等[24]研究发现，怡情止泻汤可升高肝郁脾虚型UC患者肠道菌群双歧杆菌及乳酸杆菌的数量，降低粪肠球菌、大肠杆菌的数量。王娅萍[25]研究发现，加味益阳汤通过降低D-乳酸含量维护脾肾阳虚证UC患者肠黏膜生物屏障，维护肠道菌群平衡。彭怀英等[26]以益气溃愈汤治疗UC脾胃气虚证，发现治疗后患者肠杆菌、肠球菌含量降低，双歧杆菌、乳杆菌含量增加。

当前针对不同中医证型UC患者肠道菌群变化及其相关性的国内外临床研究较少，对UC中医证型与肠道菌群的研究主要集中在大肠湿热证和脾虚湿蕴证这2个证型，对其他证型的研究尚处于起步阶段。

2.2 溃疡性结肠炎中医证型与肠道菌群实验研究

随着UC中医证型实验动物造模技术不断成熟，实验检测技术的不断发展与应用，以及研究者近年来对肠道微生物的重视，UC中医证型与肠道菌群实验研究的报道日益增多。

大肠湿热证治以清热化湿、调气行血。清热化湿类复方治疗UC以促进肠道有益菌的生长、抑制或杀灭有害菌的生长为主要机制。鲍炳州等[27]研究发现，白头翁汤和美沙拉嗪联合治疗后可回调UC湿热证大鼠普氏菌属、乳杆菌属益生菌丰度。高翔等[28]通过细菌培养研究发现，清肠化湿汤可明显促进UC患者双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌的增殖，抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及沙门氏菌，并能有效杀灭大肠杆菌、金黄色葡萄球菌，从而恢复肠道菌群平衡。Yang等[29]研究发现，黄芩汤可改变肠道细菌分布，增加乳酸杆菌相对丰度，降低脱硫弧菌相对丰度。

脾虚湿蕴证治以健脾益气、化湿助运。健脾益气化湿类复方治疗UC以改善肠道菌群结构，增加肠道菌群的丰富性和多样性为主要机制。Lv等[30]研究发现，参苓白术散能改变肠道微生物结构，对DSS模型大鼠肠道菌群的丰富性和多样性有增强作用。如将厚壁菌门恢复至正常水平，降低棒状杆菌科、乳杆菌科和梭状芽孢杆菌科含量使其恢复到与对照组大鼠相当水平。Guo等[31]对脾虚湿蕴证UC常用药红参和薏苡仁进行体内外研究，发现红参和薏苡仁均能促进益生菌双歧杆菌和乳酸杆菌的体外生长，红参还能抑制某些病原菌的生长；红参和薏苡仁能在体内改善肠道菌群的结构，减轻UC的症状。

热毒炽盛证治以清热祛湿、凉血解毒。清热祛湿解毒类复方治疗UC以恢复肠道菌群多样性和增加丁酸的含量为主要机制。Luo等[32]研究发现，大黄芍药汤显著增加硬壁菌和放线菌的丰度，降低蛋白菌和拟杆菌的数量。此外，大黄芍药汤可明显增加产丁酸细菌（白痢丁酸杆菌）的数量。大黄芍药汤还能恢复肠道短链脂肪酸含量，从而增加丁酸浓度。

寒热错杂证治以温中补虚、清热化湿。乌梅丸类方治疗UC以提升肠道定植抗力，抵御有害菌的侵袭为主要机制。丁晓洁等[33]研究发现，乌梅丸对肠道定植抗力有提升作用，且乌梅丸效果优于益生菌。

温阳化湿、健脾益气类复方治疗UC以增加有益菌数量、减少致病菌数量为主要机制。如脾肾阳虚证治以健脾补肾、温阳化湿。郭留霞[34]研究发现，温阳方可降低肠道中大肠杆菌、肠球菌等有害菌数量，增加双歧杆菌与乳酸杆菌等有益菌数量。曹静等[35]研究发现，四君子汤能通过升高双歧杆菌、乳酸杆菌的数量，同时降低肠杆菌及肠球菌数量，有效调节UC大鼠肠道菌群。赵秋枫等[36]研究表明，甘草泻心汤与美沙拉嗪治疗UC的疗效一致，在肠道菌群的调节方面均使乳酸菌和双歧杆菌的含量明显增加，大肠杆菌含量明显减少。

3 小结

随着中医药治疗UC与调节肠道菌群相关研究的不断深入，发现UC不同证型肠道菌群具有差异性，中医药主要从调节肠道菌群的结构、丰度和定植抗力等方面治疗UC。但目前针对不同中医证型UC与肠道菌群相关性的临床研究和实验研究均较少，且存在一些不足之处：①缺少大样本多中心的临床试验研究；②同一证型中医UC实验动物模型造模方法多样，缺乏统一标准，但也有一些UC中医证型尚无明确造模方法，如阴血亏虚证；③对UC中医证型与肠道菌群特征性研究不够深入，除大肠湿热证外其余证型均未找到特征性菌种；④中医药对肠道菌群与UC发病机制研究尚浅，主要集中在菌群结构变化、肠菌数量和多样性的研究上，对UC其他发病机制的协同研究较少。尽管如此，宏基因组学、高通量测序和生物信息分析方法在中医药与肠道菌群研究领域的广泛应用，将有助于深入挖掘中医药辨证论治UC的依据，进一步探索中医药调控肠道菌群的内在机制。

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Research Progress in Characteristic Changes of Intestinal Flora in Ulcerative Colitis of Different TCM Syndrome Types

MAO Huifang1, AN Dong1, LI Lu1, WU Yuhong1, LIANG Yonglin1,2

Intestinal flora disorder is not only the cause of ulcerative colitis, but also its result. TCM has good clinical efficacy in the treatment of ulcerative colitis and the regulation of intestinal flora, suggesting that TCM has certain scientific basis in the regulation of intestinal flora. However, the research on the characteristic differences between ulcerative colitis and intestinal flora of different syndrome types is not in-depth, and the mechanism of regulating intestinal flora of this disease through TCM syndrome differentiation is not clear. This article reviews related research.

ulcerative colitis; intestinal flora; TCM syndrome types; review