鼻渊舒口服液治疗慢性鼻窦炎的系统评价和meta分析

2020-11-13李玲娟龚琦胜杜孟芯蒋槺张勤修

中医眼耳鼻喉杂志 2020年3期

李玲娟龚琦胜杜孟芯蒋槺张勤修

慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis,CRS)是鼻窦的化脓性炎症，多由急性鼻窦炎发展而来，属中医“鼻渊”的范畴，多因外邪侵袭，或肺脾气虚而犯病。目前慢性鼻窦炎在中国的发病率为8%，个别省市发病率甚至更高[1]，其以脓涕、鼻塞、头痛、嗅觉减退为主要临床表现，严重影响患者的生活质量。在治疗方面，西医以抗生素、激素及术方式为主，多数可治愈，但对伴发哮喘、过敏者效果并不理想[2]，且手术治疗，患者术后痛苦较大，经济负担相对较重。

鼻渊舒口服液为中成药，具有疏风清热，祛湿排脓，通窍止痛之功。现代医学研究提出，鼻渊舒口服液可降低炎症因子的表达，从而减轻GRS的炎症反应[3]。鼻渊舒口服液在GRS的治疗中应用越来越广泛，为此我们需要有力的循证医学依据来评判鼻渊舒口服液的疗效及安全性。既往虽已有关于鼻渊舒口服液治疗慢性鼻窦炎的meta分析[4-5]，但纳入研究过少，评价指标单一，原始文献质量不高，分析结论可靠性低。故本研究旨在纳入更多有关鼻渊舒口服液治疗慢性鼻窦炎的RCT研究，对临床疗效、不良反应、鼻窦CT评分、VAS评分、嗜酸粒细胞数、复发情况几方面进行统计分析，从而评价鼻渊舒口服液对比西药治疗慢性鼻窦炎的疗效及安全性，以期为鼻渊舒口服液在慢性鼻窦炎中的应用提供更有力的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①原始资料为公开发表的文献。②原始文献中研究对象为慢性鼻窦炎患者。③原始文献中研究类型为前瞻性随机对照的人类实验研究。④原始文献中治疗方法为保守治疗，对照组干预措施为西药，实验组干预措施为鼻渊舒口服液或鼻渊舒口服液+对照。

1.2 排除标准

①原始文献未公开发表。②原始文献中研究对象非慢性鼻窦炎患者，或者不全是慢性鼻窦炎患者。③原始文献中研究类型非前瞻性随机对照的人类实验研究。④原始文献中治疗方法不是保守治疗，对照组干预措施不是西药，实验组干预措施不是鼻渊舒口服液或鼻渊舒口服液+对照。

1.3 文献检索

检索词：包括干预措施(鼻渊舒口服液)和研究对象(慢性鼻窦炎、鼻渊)两方面，语言限中英文。

检索数据库：包括CNKI、VIP、万方、Pubmed、Embase、Cochrane图书馆、Medline、OVID数据库。

检索时间：各数据库建库至2020年4月。

1.4 文献及数据

根据预先制定的检索策略进行文献检索，按照事先制定的纳入排除标准筛选文献。阅读各原始文献的题目及摘要进行初步筛选，符合者或者不确定的文献进行全文通读，得出最终纳入文献，提取符合纳入的原始文献数据并记录，若有争论则讨论解决。

1.5 统计分析

采用RevMan 5.3软件进行meta分析，通过P值和I2进行异质性检验，计算机效应量选择危险比(RR)或均数差值(MD)，并计算95%CI。当P>0.1，I2<50%，则认为异质性小，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，认为异质性大，则进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

根据预先制定的检索策略，检索了8个数据库，最初获得原始文献245篇，去重后文献100篇，按照事先制定的纳入排除标准进行文献筛选，最终纳入文献28篇。具体筛选过程如图1所示。

图1

2.2 纳入研究特征

共纳入28篇文献，4734名患者，纳入文献均为中文文献，其中有6篇未报道患者病程，有2篇报道了研究对象脱落情况，有22篇文献实验组干预措施为鼻渊舒口服液+对照，6篇为鼻渊舒口服液，详见表1。

2.3 偏倚风险

按照Cochrane系统评价手册推荐的质量评价标准对纳入文献进行质量评价。评价内容包括随机序列产生方式，随机分配方案的隐藏，是否对受试者、实验人员实施盲法，是否对结局评估员施盲，结果数据完整情况，是否选择性报告实验结果，以及是否有其他偏倚来源。评价结果中，有10篇文献描述了具体的随机化方法，1篇文献描述了分配隐藏方法，2篇描述了研究对象的脱落情况，纳入文献均无其他偏倚来源，均未选择性报告实验结果，所有文献对受试者、实验人员实施盲法，对结局评估员施盲均不详，详见图2。

表1

2.4 meta分析结果

2.4.1疗效

(1)主观疗效

共纳入23项研究[2,6-27]，计算机效应量选择危险比(RR)，Meta分析显示：(heterogeneity：Chi2=39.07，df=22(P=0.01)；I2=44%)，异质性可接受，采用固定效应模型进行分析。结果显示，[RR=1.19，95%CI(1.16，1.22)]，P<0.01(图3)。

图2

图3

(2)CT评分疗效

有4项研究报道了CT评分疗效[20,26,28-29]，计算机效应量选择危险比(RR)，Meta分析显示：(heterogeneity：Chi2=2.91，df=3(P=0.41)；I2=0%)，无异质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示，[RR=1.28，95%CI(1.14，1.45)]，P<0.01(图4)。

图4

2.4.2嗜酸粒细胞数变化

有2项研究具体描述了治疗后嗜酸粒细胞数值[12,20]，计算机效应量选择均数差值(MD)，Meta分析显示：(heterogeneity：Chi2=0.01，df=1(P=0.91)；I2=0%)，无异质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示，[MD=-5.66，95%CI(-6.19，-5.14)]，P<0.01(图5)。

图5

2.4.3VAS评分

有2项研究报道了治疗后的总体VAS评分[28-29]，计算机效应量选择均数差值(MD)，Meta分析显示：(heterogeneity：Chi2=1.04，df=1(P=0.31)；I2=3%，异质性很低，采用固定效应模型进行分析。结果显示，[MD=-1.89，95%CI(-2.36，-1.43)]，P<0.01(图6)。

图6

2.4.4复发情况

有2项研究具体描述了治疗后实验组与对照组的复发情况[12,19]，计算机效应量选择危险比(RR)，Meta分析显示：(heterogeneity：Chi2=0.09，df=1(P=0.76)；I2=0%)，无异质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示，[RR=0.23，95%CI(0.13，0.41)]，P<0.01(图7)。

图7

2.4.5不良反应

有10项研究报道了不良反应情况[2,6,18-19,21,26-27,29,30-31]，但其中1项研究未分别说明实验组与对照组的不良反应例数[26]，故我们的此项分析共纳入9项研究，计算机效应量选择危险比(RR)，Meta分析显示：(heterogeneity：Chi2=12.97，df=8(P=0.11)；I2=38%)，异质性较小，采用固定效应模型进行分析。结果显示，[RR=0.41，95%CI(0.29，0.57)]，P<0.01(图8)。

图8

2.4.6CT评分

有6项研究报道了治疗后的CT评分，我们将6项研究进行了meta分析，计算机效应量选择均数差值(MD)，分析显示异质性很大，后进行敏感性分析，异质性仍然很大，研究不具有可比性，故在此我们不予报道此项结果。

2.4.7发表偏倚

以主观有效率为指标进行偏倚分析，通过“漏斗图”进行表达。由图可见，各研究均分布在区间范围内，但各研究的对称性相对较差，提示可能存在一定的发表偏倚，详见图9。

图9

3 讨论

慢性鼻窦炎是鼻科常见鼻病，其中上颌窦炎症发病更高。据目前的流行病学调查示，慢性鼻窦炎的发病率约为5%～12%，且受其他鼻病掩盖的影响，该数据值可能更高。有研究表示，慢性鼻窦炎患者普遍存在心理健康问题，如焦虑、抑郁等[32]，这严重影响了患者的生活质量。鼻渊舒口服液为中成药，是熊大经教授根据《素问》中“ 胆移热于脑，则辛頞鼻渊，鼻渊者，浊涕下不止也”的理论，结合其临床经验而成的验方。多年临床应用证实其疗效肯定，现代医学研究也表明,该方可降低鼻-鼻窦表皮葡萄球菌的生长，具有一定的抑菌和杀菌作用[33]。

鼻渊舒口服液治疗慢性鼻窦炎在临床中应用已久，许多临床研究报道了鼻渊舒口服液的疗效及安全性情况，故已有研究者对此进行了统计评估。虽已有关于鼻渊舒口服液治疗慢性鼻窦炎的meta分析，但我们此次统计分析仍具有优势：从研究数量上看，我们的meta分析，根据预先制定的纳入排除标准，共纳入28项研究，与既往的meta分析相比，纳入了许多新更新的RCT临床研究，研究数量大大增加。从评价指标上看，以往的meta分析，仅以疗效为主要终点指标，而我们的meta分析评价指标包括疗效、不良反应、鼻窦CT评分、VAS评分、嗜酸粒细胞数、复发情况几方面，从而减少了偏倚，提高了统计结果的可信度。

本次系统评估结果显示：(1)疗效方面：因纳入研究疗效评价有别，故我们分别进行了主观疗效及CT评分效率的统计分析，结果显示实验组的疗效均优于对照组，差异均具有统计意义(P<0.01)，说明鼻渊舒口服液治疗慢性鼻窦炎的疗效优于西药。(2)嗜酸粒细胞数变化方面：我们发现实验组治疗后的嗜酸粒细胞数少于对照组，差异具有统计意义，说明鼻渊舒口服液改善嗜酸粒细胞的数值要优于西药。(3)VAS评分方面：研究结果显示，实验组治疗后的总体VAS评分低于对照组，差异具有统计意义，说明鼻渊舒口服液在改善患者病情程度方面要优于西药。(4)不良反应方面：统计结果显示，实验组总体不良反应的发生低于对照组，差异具有统计意义，且研究中并无严重不良反应的报道，说明鼻渊舒口服液治疗慢性鼻窦炎的不良反应轻微，安全性较高。(5)复发情况方面：通过统计分析我们发现，实验组的复发率要低于对照组，差异具有统计意义，说明鼻渊舒口服液治疗慢性鼻窦炎稳定性较好，复发率低于西药。(6)鼻窦CT评分方面：此统计分析共纳入6项研究，但分析结果显示异质性过大，进行敏感性分析后异质性仍未降低，虽统计结果显示P<0.01，差异具有统计意义，但不具有可比性，故此项统计的最终结果不予报道。

从以上结果我们可以看出，鼻渊舒口服液治疗慢性鼻窦炎在临床疗效、嗜酸粒细胞数、VAS评分、不良反应、复发情况几方面都优于西药。但由于原始文献报道的限制，在嗜酸粒细胞数、VAS评分、复发情况的统计分析中纳入的研究较少，降低了这三项统计分析的可信度，且由于纳入研究的异质性，导致鼻窦CT评分统计结果的可比性缺失。此外，虽然和以往的meta分析相比，本统计分析纳入的研究数量大大增加，样本量提高，评价指标更全面，可信度更高。但从偏倚风险来看，纳入研究多数设计不足，研究质量不高，使得本统计分析结果的可信度相对降低。另外漏斗图提示各研究可能存在发表性偏倚，考虑可能与纳入研究均为中文有关。为此我们需要纳入更多国内外高质量的RCT研究来弥补这一缺陷，也希望今后的RCT研究在评价指标方面不要局限于单一的指标，尽量从多方面来评估鼻渊舒口服液的疗效及安全性。另外鼻渊舒口服液属中成药，其组成包括苍耳子，辛夷，薄荷，白芷，黄芩，栀子，柴胡，细辛，川芎，黄芪，川木通，桔梗，茯苓，主要功效为除湿、清热、祛风、排脓、通窍，适用于肺经风热或胆腑郁热型的鼻窦炎患者，但纳入的研究中均无研究对象中医证型的报道，需提醒的是我们在临床应用中应注意辩证论治，不可一概而论。