阿司匹林联合低分子肝素治疗子痫前期疗效的Meta分析

任中连 李艳琴

成都市双流区妇幼保健院产科，四川成都 610200

子痫前期（pre-eclampsia，PE）作为妊娠期高血压疾病的一种，是致使孕产妇与围产儿死亡的重要因素之一[1-2]。有研究显示，导致孕产妇死亡因素中，PE位列第三，仅次于出血与血栓，每年全球约6万多孕产妇死于PE[3]。PE对母体和胎儿都有严重影响，如不及时进行有效治疗，母体可出现高血压、肝损伤、肾损伤、中枢神经系统损伤、卒中、肺水肿、心肌病、胎盘早剥等并发症；胎儿可出现宫内生长受限（IUGR）、早产、呼吸窘迫综合征等并发症甚至死亡[4]。当出现PE合并HELLP综合征、肝出血或破裂、DIC、急性肾损伤和肺水肿时，病死率将明显增加[5]。同时PE还会对再次妊娠造成严重的不良影响，即有PE病史的女性有25%～65%的可能复发子痫前期，3%的可能发生胎盘早剥，10%的可能发生胎儿生长受限[6]。

目前，临床上普遍采用抗凝治疗PE，药物上多选用阿司匹林与低分子肝素（LMWH）。阿司匹林防治PE的有效性与安全性已得到证实[7]，而针对LMWH防治PE，国外的临床研究报道中多为预防性应用，对于已经诊断PE的治疗性应用的研究报道甚少，而国内大部分的研究报道是关于PE的治疗性应用[8]。因此，阿司匹林联合LMWH治疗PE的有效性及安全性尚存争议，本研究采用Meta分析系统评价阿司匹林联合LMWH治疗PE的有效性，为临床上合理用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：已公开发表的中、英文随机对照试验。（2）研究对象：满足PE的诊断标准，标准的制定参照高等学校教材第8版《妇产科学》或《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》[9]的相关内容。（3）干预措施：对照组患者接受常规解痉降压治疗或常规解痉降压治疗+单药，密切监护孕妇及胎儿状态，积极对症处理；观察组患者在常规解痉降压治疗的基础上增加口服阿司匹林与皮下注射LMWH治疗。（4）结局指标：①FIB（g/L）；② APTT（s）；③ PT（s）；④血小板计数（×109/L）；⑤ D- 二聚体（D-D）（mg/L）；⑥收缩压（mm Hg）；⑦舒张压（mm Hg）；⑧ 24h尿蛋白定量（g/d）；⑨母婴结局包括早产、胎盘早剥、胎儿生长受限、新生儿窒息、新生儿死亡的发生情况。

1.1.2 排除标准 缺乏对照组的文献；重复发表的文献；数据存在严重错误或存在争议的文献；存在抄袭嫌疑的文献取发表时间靠前的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中文数据库（百度学术、维普数据库、中国知网数据库、万方数据库等）与英文数据库（Web of Science、PubMed、Cochrane Library 等）。中文检索词（阿司匹林；肝素；低分子肝素；子痫前期；治疗；疗效）、英文检索词（aspirin; heparin；low-molecular-weight heparin；pre-eclampsia；treatment; efficacy）。检索时限均为各数据库建库起至2020年3月1日。

1.3 文章质量与偏倚评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具对提取的研究进行质量与偏倚评价。具体从以下6个方面设计的7个条目对偏倚风险进行评价：（1）样本选择（包括随机序列产生和分配隐藏）；（2）方案实施（包括对研究者和受试者施盲）；（3）结果测量（研究结局盲法评价）；（4）随访（结局数据的完整性）；（5）报告（选择性报告研究结果）；（6）其他偏倚来源。每个条目依据以“低风险”“高风险”和“不清楚”作为偏倚风险评估结果[10]。

1.4 统计学方法

采用RevMan5.3统计软件进行Meta分析。以比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）作为计数资料合并效应的统计量；以标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（95%CI）作为计量资料合并效应的统计量。异质性检验采用χ2检验，若各研究间异质性差异无统计学意义（P＞0.05或I2＜50%），合并效应采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 纳入研究基本信息、干预措施及结局指标

2 结果

2.1 文献检索结果

初检索得到中文相关文献236篇、英文相关文献42篇；阅读摘要及全文排除后最终纳入16篇文献[11-26]，共计1928例患者（对照组960例，观察组968例）。纳入研究基本信息、干预措施及结局指标见表1。

2.2 纳入文献质量及偏倚评价结果

16项研究均为RCT[11-26]，Cochrane偏倚风险评估工具评价结果如下：（1）仅 4 项研究[11，16，24-25]未阐述合理的随机方法；（2）12项研究[12-23]鉴于伦理原因，未采用盲法，但综述作者判定结局不太可能受盲法缺失的影响，1项研究[11]采用双盲，2项研究[24-25]未描述孕妇的知情情况与伦理情况；（3）鉴于伦理学原因，13项研究[11-23]均未采用随机化隐藏；（4）均未描述对结局进行盲法评价，但综述作者判定结局中不太可能受盲法缺失的影响；（5）均无缺失数据，3 项研究[14，20，22]结局指标不完整；（6）均对预先设定的指标进行报道，未发现存在报告偏倚的研究；（7）其他偏倚中，1项研究[16]的基础资料存在显著差异。纳入文献质量及偏倚评价结果见图1。

图1 风险偏倚总图

2.3 Meta结果分析

2.3.1 产前孕妇相关指标 7 项研究[12-13，15-17，21，26]报道FIB（g/L）水平（I2=89%）；11 项研究[11，13，15-17，19，21，23-26]报道 APTT（s）水平（I2=75%）；9 项研究[13，15-17，19，21，24-26]报道 PT（s）水平（I2=87%）；4 项研究[11，13，19，24]报道血小板计数（×109/L）水平（I2=76%）；5项研究[16-17，19，21，25]报道 D-D（g/d）水平（I2=75%）；6 项研究[12-13，15，18，21，26]报道 SBP（mm Hg）水平（I2=83%）；8 项 研 究[12-13，15，18，21，24-26]报 道 DBP（mm Hg）水 平（I2=87%）；5 项 研 究[18，21，23-24，26]报 道 24h 尿 蛋白定量（g/d）水平（I2=97%）；均有统计学异质性（P均＜0.001），均采用随机效应模型对其进行Meta分析，结果显示：阿司匹林联合LMWH能改善PE患者血浆纤维蛋白原（FIB）[SMD=-2.87，95%CI（-3.52，-2.23），P＜ 0.001）]、活化部分凝血活酶时 间（APTT）[SMD=0.68，95%CI（0.43，0.92），P＜ 0.001]、凝血酶原时间（PT）[SMD=0.94，95%CI（0.56，1.32），P＜ 0.001]、血小板计数 [SMD=-0.17，95%CI（-0.52，0.18），P＜ 0.001）]、D-D[SMD=-1.14，95%CI（-1.57，-0.72），P＜ 0.001]，能降低血压和24h尿蛋白定量（g/d）水平，（SBP）[SMD= -0.74，95%CI（-1.15，-0.33），P＜ 0.001]、（DBP）[SMD=-0.98，95%CI（-1.36，-0.60），P＜ 0.001]、24h 尿蛋白定量 [SMD=-1.65，95%CI（-2.87，-0.52），P＜0.001]，差异均有统计学意义，见图2。

图2 两组患者产前孕妇相关指标的Meta分析森林图

2.3.2 母婴结局 部分研究报道母婴结局，各报道不同母婴结局间比较差异无统计学意义（P均＞0.05），故采用固定效应模型对不同母婴结局进行Meta分析。结果显示：阿司匹林联合LMWH能降低PE患者早产率[OR=0.46，95%CI（0.26，0.82），P＜0.05]、胎盘早剥率[OR=0.29，95%CI（0.14，0.61），P＜0.05]、 胎 儿生 长 受 限 率 [OR=0.28，95%CI（0.13，0.61），P＜ 0.05]、新生儿窒息率 [OR=0.34，95%CI（0.19，0.60），P＜ 0.05]、新生儿死亡率 [OR=0.26，95%CI（0.02，0.94），P＜ 0.05]，差异有统计学意义，见图3。

图3 两组患者母婴结局的Meta分析森林图

2.4 纳入发表文献敏感性分析

采用逐一剔除方法，将剩下的研究进行Meta分析，结果与未剔除之前的Meta分析结果进行比较，发现二者基本一致。因此敏感性分析结果说明本次研究结果基本稳定，纳入文献具有一定代表性。

3 讨论

PE病因、发病机制尚且不完全明了，发病机制可能为胎盘供血不足和子宫螺旋动脉滋养细胞重塑缺陷导致血管收缩、大量炎症反应和血小板聚集所致[27]。其基本病理生理变化表现为全身细小动脉痉挛、血管内皮细胞受损，继发全身各系统灌流减少，多器官损伤，严重威胁母婴健康[28]。而庄彩霞等[29]针对2016年10月1日～2017年9月30日国内10个省份的14家具有代表性的医院进行回顾性分析中国人群PE的发病率及危险因素，分析结果显示国内PE的发生率为4.2%，发生PE的独立危险因素包含慢性高血压病史、既往PE病史、BMI≥28kg/m2、肾脏疾病、多胎妊娠、心脏病等，但其研究并未提示阿司匹林是子痫前期发病的独立保护因素。目前国内临床上普遍采用阿司匹林与LMWH防治PE。研究显示，低剂量阿司匹林可降低PE的发病率及死亡率，2018年国际妊娠期高血压研究学会（ISSHP）指南推荐：对于存在PE高危因素的孕妇，推荐从妊娠早期到36周或到早产临产时这期间使用100～150mg/d阿司匹林[30]。蒋维贞等[31]综合国外研究结果分析得出，LMWH用于妊娠期有足够的安全性，但鉴于合理且高质量的临床设计较少，因此目前关于LMWH对PE的治疗机制尚不十分明确（可能不仅仅限于抗凝作用）。从目前能查到的少量高质量文献的研究结果显示，目前LMWH对PE的疗效尚存争议，这可能和研究对象的纳入与排除标准存在差异、研究对象间存在其他偏倚（如本身的疾病状态）有关 。

近年来，国内出现较多阿司匹林联合LMWH治疗PE的研究，本文检索国内外相关报道，采用Meta分析系统评价阿司匹林联合LMWH治疗PE的疗效。分析结果显示，阿司匹林联合LMWH治疗PE的疗效较常规解痉降压治疗或常规解痉降压+单药治疗更佳，且在一定程度上能改善母婴结局。但本研究存在以下局限：（1）国外阿司匹林联合LMWH对PE多以预防性研究为主，本文未检索到相关治疗性的报道，因此本文缺乏高质量的国外研究支持；（2）部分纳入文献对基线指标报道不完整（缺少孕周、孕产次情况等方面的描述）；（3）本研究纳入文献中研究对象的筛选及治疗方案存在一定差异；（4）纳入文献结局指标不尽一致；（5）大部分指标存在异质性，但鉴于数量有限，因此不足以分亚组讨论。综上所述，阿司匹林联合LMWH治疗PE的疗效较常规解痉降压治疗或常规解痉降压+单药治疗更佳，且在一定程度上能改善母婴结局，值得临床推广，但还需严格设计、大样本、多中心的随机对照试验来进一步验证。