桃红四物汤加减治疗黄褐斑伴月经不调疗效的Meta分析

丁炟之 祝伟伟 李康琪 程丽艳 杨 洋 陆丛笑▲

1.烟台大学药学院,山东烟台 264003；2.青岛大学附属烟台毓璜顶医院,山东烟台 264000

黄褐斑是一种面部获得性色素增加性皮肤病，表现为黑色或褐色的面部对称性色素沉着，俗称蝴蝶斑，夏重冬轻[1-2]。黄褐斑的发生通常与内分泌激素紊乱、患者疲劳躁郁、过多的紫外线照射等因素有关[3]。而这些因素也是导致月经失调的重要原因，所以黄褐斑与月经失调经常共同或先后发生。黄褐斑影响患者外貌，而月经失调在严重时可能会发展为闭经、不孕，给患者生活造成较大的痛苦[4]。临床常用治疗手段包括外用氢醌类、口服维生素、物理治疗、激素治疗、中药治疗等[5]。桃红四物汤是临床上常用的一种传统中药方剂，可调摄气血、滋阴益气、活血化瘀、养血活血[6]。较多临床试验表明，桃红四物汤加减可有效改善黄褐斑伴月经不调，但临床缺乏较高等级的证据系统地评价桃红四物汤加减对黄褐斑和月经不调的疗效。因此，本研究对桃红四物汤加减治疗黄褐斑伴月经不调的疗效进行Meta分析，旨在为临床治疗提供更好的理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库、重庆维普中文科技数据库（VIP）、中国生物医学文献 数 据 库（sinomed）、Pubmed、Embase、Cochrane Library等数据库，以“四物汤”“月经不调”“黄褐斑”等为检索词，检索自数据库建库截止到2019年6月的文献资料。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究对象：临床诊断为黄褐斑伴月经不调的患者；（2）干预措施：以桃红四物汤为主要干预手段，不限方剂中各药材的加减、用量治疗3个月以上；（3）对照措施：常规西医治疗，包括口服维生素C、维生素E，同时外用维甲酸面霜治疗3个月以上；（4）结局指标：治疗黄褐斑伴月经不调的临床有效率（有效例数=全部例数-无效例数），无效指的是黄褐斑的面积或颜色、月经不调的症状均无改变；（5）研究方法：临床随机对照试验，不限随机方法、盲法。

1.2.2 文献排除标准 （1）患者为妊娠、哺乳期妇女；（2）综述、信件、社论等文章；（3）重复发表的文献；（4）数据不全的文献；（5）治疗组除使用常规治疗、桃红四物汤治疗外，还联合应用了针灸等其他治疗手段；（6）未明确描述月经不调或黄褐斑诊断标准或诊断标准与大部分研究所用标准不同的文献；（7）文献来源的影响力较差的研究。

1.3 资料的提取和质量评价

使用Endnote对文献进行专业管理，文献的评价由两名接受过专业培训的评价者进行，当遇到分歧时，两名评价者进行讨论或将分歧交给第三方处理。文献的质量评价采用Cochrane风险偏倚评估工具进行，从随机序列的产生、分配隐藏、盲法的实施、不全结局数据、选择性报告和其他偏倚来源六个方面对资料的质量进行评价。并对资料中的作者、发表年份、干预措施、结局指标等信息进行了提取。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的系统评价与Meta分析工具软件RevMan5.3进行分析。通过χ2检验确定异质性，若判断研究同质（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效应模型对资料进行统计分析，若检验结果显示异质（P＜0.05，I2≥50%），则选用随机效应模型对资料进行统计分析。采用相对危险度（RR）对数据进行统计，可信区间为95%。

2 结果

2.1 纳入资料的基本特征

（1）资料来源：网络数据库中检索得到文献共122篇，其中万方数据库44篇、中国知网26篇、维普数据库25篇、中国生物医学文献数据库27篇，Pubmed、embase、Cochrane Library均未检索到相关文献资料，按入排标准筛选后共纳入6项研究[6-11]。用PRISMA流程图记录文献的筛选过程，见图1。（2）研究对象特征：共纳入616名患者，其中对照组308名，均行口服维生素C、维生素E，并外用维甲酸面霜治疗3个月以上；实验组308名，在对照组的基础上给桃红四物汤加减治疗。所有研究均采用了《中药新药临床研究指导原则》[12]对月经不调进行诊断，《黄褐斑临床诊断和疗效判断准则》[13]对黄褐斑进行诊断。见表1。5项研究[6，8-11]对疗效分级的定义可总结归纳如下。（1）治愈：月经恢复正常，黄褐斑消失；（2）显效：月经状态显著改善并趋向正常，即由重转轻；黄褐斑面积或颜色显著消褪；（3）有效：月经状态改善，即由重转中或由中转轻，黄褐斑情况有所改善；（4）无效：月经状态和黄褐斑状态均未改善，甚至加重。何雪萍[7]的研究中疗效只分了显著、有效和无效三级，但由于本文的结局指标为有效率，即非无效的全部病例视为有效，故此分级方法不影响结果。对月经不调症状的“重”“中”“轻”的判断标准见表2。

图1 文献检索流程

表1 资料基本特征

2.2 纳入资料的风险偏倚评价

采用Cochrane协作网提供的风险偏倚评估工具对所纳入研究的偏倚风险进行评估。纳入的6篇文献均将研究方法描述为随机，其中4篇文献详细描述了所采用的随机方法；所有研究均无有关分配隐藏的表述；没有研究在双盲的状态下进行；所有研究结局数据完整；所有研究均不清楚是否存在选择性报道结果，以及是否存在其他偏倚。风险偏倚评估结果见图2。

图2 风险偏倚评估结果

2.3 桃红四物汤加减治疗黄褐斑伴月经不调有效率的Meta分析

纳入的6项研究包括616例患者，其中实验组308例患者，对照组308例患者。异质性检验结果I2=0，P=0.91显示各研究之间具有较好的同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，对比维生素合用面霜的常规疗法，桃红四物汤加减治疗对于改善黄褐斑伴月经不调有优势，结果具有统计学意义[RR=1.20，95%CI（1.12，1.27），P＜0.00001]，见图3。

图3 桃红四物汤加减治疗黄褐斑伴月经不调疗效的Meta分析

2.4 发表偏倚

对桃红四物汤加减治疗黄褐斑伴月经不调的有效率作倒漏斗图。可以观察到倒漏斗图两侧呈不对称分布，提示存在发表偏倚，即可能有阴性结果未被发表的现象，见图4。

2.5 亚组分析

纳入本研究的6篇文献中，有5篇对黄褐斑面积的变化进行了描述，共包括532例患者，其中实验组266例，对照组266例。异致性检验结果I2=0，P=0.54，研究同质性良好，对黄褐斑面积改善情况进行Meta分析，结果显示桃红四物汤加减治疗对比维生素加面霜治疗结果差异有统计学意义[MD=1.01，95%CI（0.85，1.16），P＜ 0.00001]，见图5。

表2 月经不调诊断标准

图4 桃红四物汤加减治疗黄褐斑伴月经不调疗效的倒漏斗图

图5 桃红四物汤加减治疗黄褐斑伴月经不调黄褐斑面积变化的Meta分析

3 讨论

黄褐斑是一种获得性面部色素代谢异常的对称性皮肤病，普遍认为黄褐斑的发病机制复杂，目前还没有黄褐斑发病机制的确切结论，传统医学认为黄褐斑的发生与肝气郁结、情志不遂、脾虚失运、肾水亏耗、气滞血瘀等有关，现代医学研究则认为紫外线辐射、遗传、自由基、微生物代谢、屏障损伤等是导致黄褐斑产生的因素[14-16]。育龄期女性常发月经不调，可能是由节食、失眠、药物、心理等诱发的[17]。

桃红四物汤的主要功效为养血活血、活血化瘀[18]，出自清·吴谦等所著的《医宗金鉴》，主要由熟地黄、当归、白芍、川芎、桃仁、红花组成[19]，方中熟地黄、白芍滋阴养血、补肾填精，当归、川芎、桃仁、红花活血化瘀，再加减其他补血通经的药材，主治妇女月经先期属瘀血者[20-21]。对桃红四物汤进行提取分离，在水提部位得到苯甲酸、苦杏仁苷、白芍苷R1、阿魏酸，醇提得到琥珀酸、十六烷酸、二十烷酸、二十四烷酸、香草醛、对羟基苯甲醛、豆甾醇、β-谷甾醇、胆甾醇、十六烷酸甘油脂、D-甘露糖、胡萝卜苷，挥发油中得到肉豆蔻酸、月桂酸、棕榈酸、十八碳烯酸、藁本内酯、苯甲醛等65种成分，此外，桃红四物汤中还包括除锡以外的15种人体必备的微量元素[22]。水提、醇提和多糖在药理学实验中都表现出了有效的增加微循环血流量效果，其中多糖组效果优于水提醇沉上清组[23]，提示多糖成分是桃红四物汤调节微循环血流量的主要有效成分，通过调节微循环血流量改善气滞血瘀状况以达到治疗黄褐斑伴月经不调的目的。这可能也证明了气滞血瘀状况确实是导致黄褐斑及月经不调的发病机制之一。

纳入的6项研究中，有4项详细描述了随机方法，没有研究采用双盲的方法，但由于桃红四物汤为口服液体制剂，而对照组使用的维生素为片剂，面霜可视为乳膏剂，两组之间制剂形态差异大，盲法无法得到有效的实施，故是否施盲在本研究中没有意义。倒漏斗图显示存在较大的发表偏倚，且本评价纳入的研究质量偏低，可能还需纳入更多高质量、报告阴性结果的研究进行评价，以期在未来能够更好地指导临床实践。

此外，结果显示桃红四物汤加减对比常规治疗对黄褐斑面积的改善MD值的置信区间（0.85，1.16）包含1，说明两组间对黄褐斑的治疗差异有统计学意义。考虑到桃红四物汤治疗黄褐斑伴月经不调有效率与常规疗法比较差异有统计学意义，这可能说明桃红四物汤对于黄褐斑伴月经不调的治疗效果是更有优势的。值得注意的是，由于纳入的研究对月经不调的评分方法并没有进行详细描述，这可能导致对月经改善情况的赋分具有较强的主观性，故并未对月经评分的改变进行Meta分析。因此，未来需要更明确规定评分办法的研究来对桃红四物汤改善月经评分的效果进行分析。

综上所述，桃红四物汤加减治疗黄褐斑伴月经不调与常规疗法有效率的优势比较差异有统计学意义，但对黄褐斑面积的改善也有统计学意义。由于评价纳入的研究质量不高，也缺少报告阴性结果的研究，未来亟需更多高质量的临床研究对此结论进行进一步的验证。