重复经颅磁刺激在脑干出血昏迷患者治疗中的应用效果

赵东升，别小华，薛俊刚，邓国华，魏文渊，党莹

脑干是人体的生命中枢，脑干出血病死率高达70%～80%［1］，故降低脑干出血病死率、提高患者生存质量一直是神经外科医生面临的难题。重复经颅磁刺激（repetive tranvranial magnetic stimulation，rTMS）是一种利用时变磁场作用于大脑皮质产生感应电流来改变皮质神经元的动作电位并影响脑内代谢和神经活动的磁刺激技术［2］，其对脑、脊髓损伤后功能恢复具有积极作用。目前，在国内rTMS主要用于精神科或康复科，笔者将rTMS用于脑干出血昏迷患者并取得较好的临床效果，现将其治疗经验总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月—2019年1月西安市红会医院收治的使用rTMS治疗的脑干出血昏迷患者15例作为治疗组，另选取本院2000年1月—2017年9月收治的未使用rTMS治疗的脑干出血昏迷患者42例作为对照组，均经颅脑CT检查确诊。两组患者性别、年龄、格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分、出血量、出血部位及出血破入脑室者所占比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。本研究经西安市红会医院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 对照组患者给予脑出血常规治疗，具体如下：（1）一般治疗：患者入院后进行胃肠减压、镇静治疗（以不烦躁为宜），针对呼吸不平稳者立即行气管插管及呼吸机辅助通气，出血破入脑室者行脑室外引流术。（2）控制血压：要求患者将收缩压控制在120～140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。（3）控制脑水肿：发病24 h后使用甘露醇、呋塞米脱水、降颅压治疗，并根据患者病情酌情调整用药剂量。（4）控制体温：使用冰毯物理降温，需要将患者温度控制在36～37 ℃。（5）补充能量：入院第2天患者若无应激性溃疡，应给予鼻饲肠内营养支持。（6）纠正电解质紊乱：每日复查电解质、血糖，并记录出入量，静脉补液1 500～2 000 ml/d，体温每升高1 ℃则增加液体5 ml/kg，积极纠正电解质紊乱，并控制空腹血糖为6～8 mmol/L。（7）预防并发症：入院后给予患者四肢气压泵治疗，双下肢穿戴弹力袜以预防深静脉血栓；加强翻身拍背、辅助吸痰以预防肺部感染；使用奥美拉唑40 mg/次、2次/d，治疗1周后停用，若出现应激性溃疡则给予奥美拉唑1 mg·kg-1·h-1静脉泵入。（8）待脱离呼吸机后复查颅脑CT，发现血肿吸收后开始使用依诺肝素0.4 ml皮下注射，1次/d，以预防静脉血栓形成。病情平稳后尽早行康复治疗。

1.2.2 治疗组 治疗组患者在脑出血常规治疗的基础上增加rTMS，选用经颅磁刺激仪（英智科技有限公司生产；型号：S-100），“8”字形线圈，患者于出血第4天（颅内急性出血基本停止）开始使用间断爆发刺激模式（intermittent theta burst stimulation，iTBS）（脉冲50 Hz，重复频率5 Hz，600个脉冲，80%运动阈值）刺激颈7、胸9、腰3、骶1。1周复查1次颅脑CT，见血肿完全吸收后开始使用经颅磁刺激治疗头部，磁刺激强度为80%运动阈值水平，刺激部位为双侧运动区、左右额叶背外侧区，频率为10 Hz，每次刺激持续10 s，间隔3 s，刺激量为1 200个脉冲。1次/d，连续治疗5 d后休息2 d。患者治疗后7～19 d均顺利脱离呼吸机，复查颅脑CT可见脑干血肿大部分或完全吸收（见图1）；治疗1个月后所有患者意识清楚，可遵医嘱活动四肢，随后进行系统康复并同时继续使用rTMS治疗。

两组患者治疗时间不等，为1～6个月。

1.3 观察指标 比较两组患者呼吸机使用时间、入院后3～6个月预后〔格拉斯哥预后量表（GOS）评分，死亡和存活情况〕；每月复查1次血常规、肺部CT以评估肺部感染发生及治愈情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 14.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者呼吸机使用时间及预后比较 治疗组患者呼吸机使用时间长于对照组，GOS评分高于对照组，病死率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 两组患者肺部感染发生及治愈情况比较 治疗组患者出现肺部感染13例（13/15），经rTMS治疗14～28 d后均治愈；对照组患者出现肺部感染24例（96.0%），6例（25.0%）患者治愈。治疗组患者肺部感染发生率低于对照组，肺部感染治愈率高于对照组，差异有统计学意义（χ2值分别为8.64、14.76，P值均＜0.01）。

图1 患者颅脑CT检查结果Figure 1 Brain CT examination results of patient

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组患者呼吸机使用时间及预后比较Table 2 Comparison of ventilator use time and prognosis between the two groups

3 讨论

据统计数据显示，高血压性脑干出血患者占所有脑出血患者的5.0%～13.4%［3］，且出血多累及脑桥。本研究中脑桥出血发生率为57.9%。脑桥出血主要是由基底动脉供应脑桥血液的穿通动脉破裂所致，是脑血管疾病中预后最差、病死率最高的类型［3-4］。近年来随着肥胖人数增多，脑干出血发病率有所升高且呈年轻化趋势，本研究中对照组患者平均年龄为37.3岁、治疗组患者平均年龄为39.2岁，且男性居多，提示脑干出血多发于青年男性。脑干内分布着密集的脑神经核团及神经传导通路，一旦出血将影响全身各个脏器功能，由于脑干结构复杂，手术难度极大，手术效果不确定，故大多数患者仍首选保守治疗。

血压管理是脑干出血治疗的关键，笔者建议将收缩压控制在120～140 mm Hg，血压太高会增加再出血发生风险，血压太低则易导致脑血流灌注不足。脑干是人体呼吸中枢，一旦受损则将影响患者呼吸功能，甚至导致患者呼吸停止。本研究对照组中40.5%的患者是因放弃治疗而死亡的，而放弃治疗的主要原因是呼吸停止［5］。笔者观察到，若血肿吸收，心搏、血压未出现下降，停止的自主呼吸是可以逐渐恢复的，因此认为脑干出血后呼吸停止不应是预后不良的主要因素。

肺部感染是脑干出血昏迷患者的常见并发症，主要原因为脑干出血影响到呼吸中枢、下丘脑、脑干网状上行激活系统等结构，故患者常合并意识障碍、咳痰反射减弱，常需要气管插管或气管切开、呼吸机辅助通气。因此，针对脑干出血患者加强呼吸道护理、使用敏感抗生素、加强营养支持及尽早使用益生菌调节肠道菌群尤为重要。结合既往经验，笔者认为使用超短波可湿化痰液，有利于痰液排出；在颅内血肿未吸收时尽早使用经颅磁刺激仪刺激颈7、胸9以帮助患者恢复呼吸功能，有利于自主呼吸的恢复及痰液排出，进而减轻肺部感染。本研究结果显示，治疗组患者肺部感染发生率低于对照组，肺部感染治愈率高于对照组，提示rTMS有助于降低脑干出血昏迷患者肺部感染发生风险并提高肺部感染治愈率。

经颅磁刺激是一种无创的刺激人大脑皮质的技术，是根据电磁感应定律时变磁场可以感生出电场的原理设计的，其是通过一个快速变化的脉冲电流产生强的瞬间磁场，该磁场可无衰减地穿过颅骨并引起临近神经组织产生感应电流。经颅磁刺激作用的空间分辨率在1 cm左右，穿透深度约3 cm；刺激频率≤1 Hz称为低频，＞1 Hz称为高频，而高频刺激可兴奋大脑皮质，低频刺激可抑制大脑皮质兴奋。多项研究发现，高频rTMS刺激大脑可提高大脑中动脉平均血流量，还可增加突触后5-羟色胺（5-HT）浓度，增强突触传递功能，兴奋皮质脊髓束［6-8］。另有研究结果显示，rTMS能有效改善卒中后患者的抑郁状态和生活质量，且未见严重不良反应［9-10］。国内学者通过对照研究也认为rTMS可明显改善脑创伤患者的记忆和生活质量［11］。国外有学者对1例昏迷287 d的重度颅脑损伤后植物状态患者给予6周共30次rTMS治疗后，患者进入最小意识状态，脑干听觉诱发电位也有所改善，笔者选用右前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）作为刺激部位是因为该部位与注意力、记忆力有关，而注意力、记忆力、意识和觉醒间有强烈相关性，此外右前DLPFC还与网状结构紧密联系［12］。大脑皮质活动依靠具体的感觉输入及从脑干传来的非特异性上行网状激活系统。下行网状激活系统集中在延髓，而上行网状激活系统集中在脑桥和中脑，上行网状激活系统通过丘脑中继核和中缝核与DLPFC及整个皮质相连接［13］。COTELLI等［14］对轻度认知功能损伤患者左顶叶皮质给予20 Hz的高频rTMS，25 min/d，5 d/周，共持续治疗2周，发现患者联想记忆的准确性提高，且这种改善能维持到刺激后的24 周。rTMS引起了神经重塑，从而促进了神经网络中突触连接的长时重排。SOLÉ-PADULLÉS等［15］将rTMS与功能性磁共振成像相结合，对有记忆力损伤的老年患者进行研究，发现对左前DLPFC进行非即时5Hz 高频rTMS，能改善面部-名字匹配的联想记忆。KLIMESCH等［16］研究证实，rTMS刺激近中线（脑电图Fz位点）和右顶叶皮质（脑电图P6位点）能提高患者逻辑思维任务的成绩。至于高频刺激左侧DLPFC还是右侧DLPFC意识障碍恢复效果最佳，既往研究结果尚未明确［14-16］。基于既往研究结果，本研究治疗组采用高频刺激双侧运动区以提高患者肢体功能，刺激双侧额叶背外侧区以改善患者意识状态。

脑干出血后胃肠蠕动功能减弱，无自主排便/排尿意识，常合并肠胀气、便秘、尿潴留及菌群失调等。既往研究表明，采用经颅磁刺激仪刺激胸9、腰3、骶1可促进胃肠蠕动及改善消化吸收功能、膀胱排尿功能，进而利于胃肠功能恢复［16］。脑干出血因损伤了网状上行激活系统及脊髓传导束而导致患者常合并意识障碍及肢体功能障碍。对于意识障碍及肢体功能障碍的恢复，既往常借助针灸、高压氧及外周电刺激等理疗手段，疗效甚微，且均需要等待病情平稳后（约2～4周）才可以实施。而rTMS活动便利、操作方便，在病房即可操作，且在出血稳定后可以对脑、脊髓进行刺激，较外周神经刺激效果更加明显。

国内rTMS常被用于精神科或康复科，笔者将这项技术引入神经外科病房对脑干出血昏迷患者进行治疗，结果显示，治疗组患者呼吸机使用时间长于对照组，GOS评分及肺部感染治愈率高于对照组，病死率及肺部感染发生率低于对照组，提示尽早使用rTMS有利于减少脑干出血昏迷患者呼吸机使用时间及肺部感染发生风险，提高肺部感染治愈率，进而改善患者预后。但何时开始实施rTMS治疗，国内外尚无定论，比较一致的意见是待病情平稳、颅内出血吸收后尽早实施为宜。但笔者在颅内出血后1周就开始应用rTMS也未见明显不良反应，反而有利于血肿吸收。但本研究样本量较小，且为非同步对照，在一定程度上影响了研究结果的可靠性，尚需开展大样本量、随机双盲对照试验进行证实。

作者贡献：赵东升进行文章的构思与设计，负责撰写论文；别小华进行研究的实施与可行性分析，论文的修订；薛俊刚、邓国华、魏文渊、党莹进行数据收集、整理、分析；赵东升、别小华进行结果分析与解释，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。