口服水化对减轻骨质疏松症患者首次注射唑来膦酸不良反应的疗效分析*

李玉萍，刘 方，孙睆睆

(郑州大学第五附属医院内分泌科，郑州 450052)

骨质疏松症是一种以骨量低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[1]，其骨折后致残率可高达80%，严重影响患者的生活质量，给家庭带来巨大的经济负担[2]。有研究[3]表明，骨质疏松症患者普遍对现有药物治疗依从性欠佳、不能坚持长期服药。唑来膦酸是第三代双膦酸盐，可通过抑制破骨细胞的活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨破坏，现已广泛用于恶性肿瘤引起的骨转移、骨质疏松症、高钙血症、Paget病等的治疗[4-5]。唑来膦酸注射液的给药方式是每年1次，不仅可降低患者骨折的风险，而且简化了治疗方式，在提高需长期用药患者的依从性方面具有明显优势[6]。在临床应用中，输注唑来磷酸钠注射液常出现发热、疼痛等不良反应，同时因其以原形由肾脏排出，增加了肾脏负担，偶可出现肾功能损害。水化是指在应用某些特殊药物时给予大量补液，加速药物的排泄，以减轻药物对机体的损害，降低对肾脏的毒性。水化分为：口服水化、静脉水化以及口服联合静脉水化3种；口服水化即饮水，适用于心肾功能正常、饮水正常的患者，是临床上最常用的水化治疗方案[7]。本研究对首次使用唑来膦酸注射液的骨质疏松症患者经过两种水化方案处理后不良反应的发生情况进行探讨，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017年8月1日—2018年7月31日郑州大学第五附属医院诊治的骨质疏松症患者110例为研究对象，其中2例患者因不能配合，4例患者因肾功能异常而被排除在外，最终104例患者被纳入本研究。纳入标准：①使用双能X线骨密度仪(DXA)测量胸腰椎、股骨近端和全髋骨密度，T<-2.5且无严重疼痛、骨折和脊柱变形。②肌酐清除率>35 mL·min-1。③经医生评估，心肺功能良好。④首次使用双膦酸类药物。⑤无基础体温过高或过低现象。排除标准：①有精神疾病，不能配合本治疗者。②严重流感，急性感染性疾病者。③服用影响骨代谢或者对肾脏有损害的药物者。本研究经医院伦理委员会批准，并与受试者签署知情同意书。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各52例。对照组男19例，女33例，年龄48～69(55.55±11.95)岁；观察组男21例，女31例，年龄49～70(53.20±13.75)岁。2组患者年龄(t=0.93，P=0.354)、性别(2=0.17，P=0.683)差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组采用单纯静脉水化的方案，观察组采用在静脉水化基础上增加口服水化的方案，所有患者统一在上午09:00静脉滴注唑来膦酸注射液(正大天晴公司，国药准字H20113138，规格：100 mL∶5 mg)，匀速滴注1 h滴完(符合药物说明书上建议滴注时间>15 min)在输液过程中严密观察患者各项生命体征，当出现严重不良反应情况时，立即报告医生进行处理。在口服水化时严密监测患者液体的出入量，当在饮水过程中出现任何不适，嘱患者及时告知护士或医生，立即停止水化实验。

(1)静脉水化方法 所有患者在用药前后均给予质量分数0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，每分钟60滴。(2)口服水化方法 统一使用纯净水作为口服的水化液，同时配以500 mL水杯以准确记录患者的饮水量。对照组：在用药前向患者及其家属进行健康宣教，告知唑来膦酸注射液的作用和不良反应，不强调增加饮水量。观察组：用药前向患者进行健康宣教，告知唑来膦酸的不良反应及其注意事项，口服水化方案[8-9]如下：①统一使用纯净水作为水化液。②用药前2 h至用药后3 h，每次30 min，每次200 mL。③用药3 h至用药后10 h，口服水化速度2 mL·kg-1·h-1[10]。④饮水总量 4 000 mL以内。

1.2.2 检测方法 所有患者均于用药前1 d及用药后2 d清晨空腹采集外周静脉血2～4 mL，加入含促凝剂的采血管中，3 500 r·min-1离心5 min分离血清，送检血清肌酐(SCr)。采用免疫比浊法，检测仪器为日立 HITACHI7600 型全自动生化分析仪，试剂选择普瑞柏试剂。所有检测试剂在有效期内，操作均由经验丰富的技师操作完成。各指标参考范围如下:男性57～97 μmol·L-1，女性41～73 μmol·L-1。并计算肌酐清除率，应用慢性肾脏病流行病学合作研究(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)公式[11]，女性 SCr≤61.88 μmol·L-1，eGFR=144×(SCr/61.88)-0.329×0.993年龄；男性 SCr≤79.56 μmol·L-1，eGFR=141×(SCr/79.56)-0.411×0.993年龄。在滴注唑来膦酸结束15 min后为患者用体温计测量腋温，时间为10 min，此后每隔2 h测一次体温，超过37.3 ℃记为发热，3 d后发热患者按照发热的体温测量要求进行测量，其余患者按护理常规测量体温。体温以最初发现发热时间开始直至体温恢复正常记为发热持续时间，当患者体温>38.5 ℃时给予吲哚美辛栓(马应龙药业)25 mg纳肛，分别记录患者最高发热体温及持续时间。

1.2.3 评分标准 采用视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)“0～10”刻度表示从无痛到难以忍受最剧烈的疼痛，使用时无刻度的一面面向患者，可直接读出疼痛程度指数。根据评分分别得出无痛、轻度疼痛、中度疼痛、重度疼痛及剧痛患者例数。

2 结果

2.1 2组患者发热情况比较 2组患者发热情况比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组发热最高体温、持续时间均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者发热情况比较

2.2 2组患者疼痛情况比较 采用VAS评分观察组的疼痛程度较对照组减轻，差异有统计学意义(2=9.77，P=0.021)。见表2。

表2 2组患者疼痛情况比较(n=52)

2.3 2组患者肌酐清除率比较 2组患者用药前肌酐清除率比较,差异无统计学意义(P>0.05)；用药1 d后2组患者肌酐清除率均有所增加，观察组肌酐清除率较对照组增加，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者肌酐清除率比较

3 讨论

随着社会老龄化程度的加剧，骨质疏松症的发病率逐年增高，近年来唑来膦酸被广泛应用于骨质疏松症的治疗，但在抗骨质疏松治疗中需要关注其安全性和不良反应[12]。本研究结果显示，使用唑来膦酸后观察组和对照组均有一定比例的患者出现不同程度的发热，这可能因为唑来膦酸在特异性结合至骨重建活跃的骨表面抑制破骨细胞功能时，可间接导致机体产生干扰素γ( IFN-γ) 、白细胞介素6(IL-6)等炎症因子引起急性一过性用药反应，其中以发热最为明显[13-14]。本研究还发现观察组患者的发热最高体温和持续时间均低于对照组，这与许丽莉等[15]的研究结果相一致，可认为口服水化能够降低使用唑来膦酸改善骨质疏松症患者的发热程度和发热持续时间，这可能由于规律的口服水化增加了患者的摄水量，从而降低了药物血浆浓度和半衰期，加速毒性成分的排泄。

本研究应用VAS对2组患者用药后的疼痛评分，发现观察组的疼痛程度较对照组减轻，这与何发静[16]的研究相一致。口服水化可减轻使用唑来膦酸治疗的骨质疏松症患者的疼痛，这可能是因为水化促进了致痛性炎症因子机体的代谢有关。用药后2组患者均出现不同程度的疼痛，临床上应当提前告知患者可能发生疼痛情况，如出现疼痛时应及时进行评估，根据疼痛评分情况指导患者缓解疼痛，必要时给予药物干预。本研究还发现，用药1 d后观察组和对照组肌酐清除率均有不同程度的增加，观察组比对照组更明显，这可能是由于水化可增加机体的有效血容量，提高肾小球滤过率，加速药物在体内的代谢，从而减轻了不良反应的发生。同时本研究中观察组患者均能严格按照要求饮水，并未因大量饮水而产生不适，这表明口服水化患者容易接受，这与刘立艳等[17]的研究相一致。

综上所述，口服水化可提高患者的依从性，在静脉水化的基础上增加口服水化的方案，能够减轻患者静脉滴注唑来膦酸注射液的不良反应。