聚合物胶束用作药物载体的研究进展

曾星 李强林 徐绍娟 徐雯

摘要：两亲性嵌段共聚物在水溶液中能够自组装形成具有“核- 壳”结构的聚合物胶束，其亲水嵌段形成外壳，能保护胶束体系免受网状内皮系统（Reticuloendothelial system，RES）的捕获而延长其体内循环时间，疏水嵌段则形成内核，可作为疏水性药物、基因、蛋白质等的贮库，完成对药物的增溶与包埋，在药物传递系统方面展现出非常好的应用潜力。本文概述了聚合物胶束的特点，介绍了其组成、制备方法以及聚合物胶束用作药物载体的研究进展。

关键词：聚合物胶束;嵌段共聚物;自组装;药物载体;靶向治疗

聚合物胶束，具有良好的稳定性和较高载药率，可实现靶向给药及药物的缓控释放，被普遍认为是最具潜力的药物传递系统之一。两亲性嵌段共聚物是由亲水嵌段和疏水嵌段通过化学键连接而成的聚合物，当这种聚合物在水中达到临界聚集浓度（CAC）时，便在分子间作用力的驱使下，自组装形成胶束聚集体。嵌段共聚物也是目前最普遍用于制备聚合物胶束的材料[1]，随着两亲性嵌段共聚物的研究不断深入，聚合物胶束作为一种有效的药物传递系统也受到更广泛的关注。本文概述了由嵌段共聚物制备的聚合物胶束的结构特点、组成、制备方法及其作为药物传递系统的研究进展。

1     聚合物胶束的特点

增溶疏水性药物。聚合物胶束在结构上由疏水内核及亲水外壳组成，疏水内核可利用药物与疏水嵌段的作用力及疏水嵌段之间的相互作用力可将药物紧紧包载其中，不仅能增溶药物，还可避免药物被体液、酶等破坏，进一步提高药物的生物利用度[2]。亲水外壳则对内核具有保护作用，包载药物时，亲水外壳可将药物与外层媒介隔开，防止药物在体内循环时被溶解和吸收，提高其稳定性与疗效。

耐稀释特性，延长药物循环时间。聚合物胶束的亲水外壳可避免胶束被RES非特异性吸收，降低了胶束内核中药物的泄露，延长了药物的血液循环时间;聚合物胶束的CAC值很低，进入体内被血液稀释后也能保持结构的稳定性，即使浓度降至CAC以下，离解速度也较慢，具耐稀释特性。

纳米级粒径使其可产生一定的被动靶向性。用于制备聚合物胶束的嵌段共聚物通常分子量较大，加之胶束粒径大于肾小球滤过临界值，使其不易被肾脏排泄;10-100nm粒径的胶束粒子，被RES识别和摄取的几率降低，并利用实体瘤高通透性和滞留效应（Enhanced permeability and reten-tion effect，EPR）进入肿瘤组织，又由于肿瘤组织中的淋巴系统不完善，无法通过淋巴导管将胶束排出，于是药物就被顺利地运送至肿瘤部位[3，4]。

可进行主动靶向性修饰。基于EPR效应的被动靶向性并非适用于所有肿瘤组织，即使在同一肿瘤组织中，具有结构功能缺陷的血管也并非分布于整个肿瘤中，为了克服被动靶向的局限性，可通过肿瘤细胞表面特异性受体对药物载体表面配体的识别来实现胶束的主动靶向，并利用受体介导的內吞作用增加肿瘤细胞对胶束的摄取[5]。常见的有叶酸受体、细胞因子类受体、表皮生长因子受体、转铁蛋白受体等。

提高用药安全性。采用具良好生物相容性、可生物降解的聚合物制备胶束，可降低药物载体的细胞毒性，提高用药安全性[6];此外，聚合物胶束的粒径通常大于肾小球滤过的临界值，无法排出肾脏，但经过长时间循环，所有聚合物链从胶束上分解，低于肾脏滤过临界值分子量的共聚物将被排出体内，不会在体内积蓄。

2     聚合物胶束的组成

能形成聚合物胶束的载体材料通常为两亲性嵌段共聚物。这类聚合物的亲水链和疏水链的长度适当，可在水中自行组装。构成两亲性嵌段共聚物亲水部分的材料主要是聚乙二醇（PEG）。PEG价格适中，毒性低，可减少单核- 吞噬细胞系统对胶束的非特异性摄取，对胶束的体内转运起到有效的保护作用。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、壳聚糖及其衍生物也是常用的亲水材料，具有良好的生物相容性、可生物降解性和吸收促进作用。疏水嵌段通常选用聚乳酸（PLA）、聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL）、聚氨基酸、短链磷脂等。

3     聚合物胶束的制备方法

药物包载方式主要有物理包埋、化学结合及静电作用三大类。物理包埋法是利用聚合物疏水嵌段与疏水性药物的分子间作用力将药物分子包封于疏水内核，常见制备方法有直接溶解法、透析法、溶剂挥发法、冻干法。化学结合法则将药物共价结合在聚合物上进行载药。当聚合物胶束进入细胞内发生化学键断裂，药物便从胶束中释放出来发挥作用[7]。静电作用法是聚合物疏水段和药物通过静电作用结合。例，可利用核酸类、肽类或者蛋白质类药物与带相反电荷聚合物之间的静电作用进行载药。

4     聚合物膠束作为药物载体的应用

4.1  包载疏水性药物

胶束内核增溶过程的数学模拟表明，药物包载的初始阶段是药物替换胶束内核水分子，随后溶解的药物在疏水内核积累，致使疏水嵌段逐渐远离胶束核心区域[8]。Mm Long等[9]利用聚乙二醇- 羟基月桂酸包载阿霉素，包封率高达76.3%，同时，细胞摄取实验结果显示该胶束能被肿瘤细胞有效摄取，可将药物转运至细胞核内杀伤肿瘤细胞;姜黄素的临床应用也受到其疏水性、不稳定性等因素的限制，为解决其生物利用度低的问题，Mozhgan Abedanzadeh等[10]合成了甲氧基聚乙二醇- 聚甲基丙烯酸甲酯（mPEG-b-PMMA）包载姜黄素，使其溶解度提高了近400倍;靳尧等[11]设计并合成了偶联小肠上皮广泛分布的寡肽转运体PepT1的底物Gly-Sar的聚乙二醇- 聚乳酸嵌段共聚物，制备并表征了靶向PepT1的聚合物胶束，结果显示该胶束增强了难溶药物的小肠吸收，在难溶药物的口服递送方面具一定潜力。由此可见，聚合物胶束包载疏水性药物，可达到很显著的增溶效果。

4.2  應用于靶向给药体系

聚合物胶束的被动靶向作用是利用其较小的粒径降低RES的识别与摄取，并利肿瘤的EPR效应在肿瘤组织中选择性积累来实现的，而主动靶向是在胶束的表面连接上一种识别分子的配体，通过靶向分子的特异性与靶细胞表面的互补分子相互作用实现的。易炜等[12]制备了载阿霉素的叶酸- 聚乙二醇- 聚谷氨酸胶束并采用荧光实验和流式细胞仪进行对比实验以验证其肝癌靶向治疗能力，证实了叶酸配体与细胞膜表面的受体之间的特异性靶向作用增加了肿瘤细胞对载药胶束的摄取，加强了载药胶束的靶向作用。刘妍曦等[13]使用融合肽FRH修饰的N-（2-羟丙基）-甲基丙烯酰胺聚合物-β-谷甾醇聚合物胶束（FRH-M）进行细胞摄取实验，发现FRH-M胶束的细胞摄取量约为未修饰胶束的1.9倍。

除单一受体介导的主动靶向，还可依据肿瘤pH环境设计pH敏感型胶束，或者肿瘤局部温度偏高，使温敏型胶束定位释药，以及局部超声以增加药物摄取等方式来实现双靶向，以及其他环境敏感型、智能型释药胶束。Y Yang等[14]结合受体介导的主动靶向和胞内还原电位刺激反应的双重靶向作用，制备了叶酸- 透明质酸-ss-维生素E琥珀酸（FHSV）载紫杉醇（PTX）胶束。体外细胞学评价显示，与单受体靶向胶束相比，PTX/FHSV胶束可获得更多的细胞摄取，在体内抗肿瘤实验中，PTX/FHSV胶束在肿瘤细胞中的蓄积明显增多，表现出显著的肿瘤生长抑制作用。孙雅琳等[15]则设计出酶敏感和核靶向的双功能聚合物胶束，用于9-硝基喜树碱（9-NC）的靶向递送，该胶束的亲水性外壳通过受体介导作用产生主动靶向性，又由于肿瘤细胞溶酶体中的组织蛋白酶B的高表达，可特异性切断敏感型多肽发生溶酶体逃逸，同时产生的二级胶束通过暴露的多肽产生核靶向作用，进入肿瘤细胞核，这种酶敏感和核靶向的双重功能药物递送系统为增强9-NC的递送和抗肿瘤疗效提供了新的策略。

4.3  应用于经皮给药系统

聚合物胶束具有粒径小，易渗透皮肤等优点，在经皮给药系统中展现出良好应用前景。Lapteva等[16]制备了载他克莫司（TAC）MPEG-dihexPLA胶束，该胶束在人皮中的皮肤沉积量明显高于普特彼他克莫司软膏，皮肤生物分布图也表明TAC在角质层、活表皮和真皮上部的沉积较多，表明该胶束可作为高效选择性经皮给药载体;Sun，S等[17]制备了布洛芬混合胶束和混合胶束凝胶，在透皮研究中发现两者均比市售产品显示出更好的透皮吸收性能，皮肤刺激实验结果也证实了两种胶束制剂的安全性;钟松阳等[18]则应用维生素E琥珀酸酯（VES）-接枝-（ε-多聚赖氨酸，PLL）制备包载姜黄素的胶束，并进一步将其与丝素蛋白水凝胶混合制备载药胶束丝素凝胶。在体皮肤渗透实验中，载药胶束丝素凝胶能够将药物递送到皮肤的角质层、上皮层及真皮层，从而更好地发挥药物治疗效果。

5     展望

聚合物胶束能够显著降低疏水性药物的毒副作用，提高其到达肿瘤部位的浓度及效率，为解决疏水性药物传送提供了更多元、更有效的途径;目前的研究热点主要是聚合物胶束在脑靶向给药系统、经皮给药系统中的应用以及多重靶向、智能释药聚合物胶束的设计等。自1992年聚合物胶束被提出以来，关于其性质及应用的研究已取得了非常显著的进展，但目前除韩国Samyang公司研发的Genexol-PM紫杉醇胶束制剂于2006年在韩国上市以外，绝大部分仍未实现临床应用。主要原因是缺乏成熟的评估手段对聚合物材料的安全性、生物相容性及可降解性进行全面且深入的评估，导致胶束制剂无法快速投入临床使用;再加上聚合物材料合成的繁琐性，胶束结构本身的复杂性，实际中很难进行规模化生产。当然，所有这些亟待解决的问题都会成为相关科研工作者们不断地去深入研发生物医用高分子材料，去探索聚合物胶束规模化生产路径、临床转化途径的动力，从而助推聚合物胶束实际应用于医药领域的进程。

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作者简介：

曾星，女（1989.12-），漢族，重庆人，研究实习员，硕士，研究方向：药物制剂。