“安子复孕方”联合地屈孕酮片治疗肾虚型不明原因复发性流产30例临床研究

2020-11-10孙凤丹宋清霞

江苏中医药 2020年11期

孙凤丹宋清霞

（南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏苏州215000）

妊娠20周前与同一伴侣连续发生两次或两次以上的自然流产，称为复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）[1]，发生率为1%～5%[2]。复发性流产病因复杂，涉及遗传、内分泌、解剖和感染等诸多因素[3]，但仍有40%～50%甚至更多的患者无法明确病因被称为原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[4-5]，使患者身心健康受到威胁，产生忧郁、焦虑不安、消极悲观等心理问题，严重影响了女性的正常生活和工作[6]。现阶段对不明原因的复发性流产的治疗仍然处于摸索探讨阶段，西医治疗缺乏更好的方案。随着中医药相关研究的深入[7-9]，近年来，本项目组在西医常规疗法基础上，运用自拟安子复孕方治疗URSA患者30例，取得显著疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料本研究方案经苏州市中医医院伦理委员会批准（批号：2017伦研批010），并跟踪全过程。所有病例均选自2017年3月至2018年10月期间就诊于我院妇科门诊被诊断为URSA肾虚型患者，共60例，随机分为2组。治疗组30例：平均年龄（30.95±4.49）岁；平均流产次数（3.83±1.11）次。对照组30例：平均年龄（30.35±4.68）岁；平均流产次数（3.03±1.12）次。2组患者一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准西医诊断标准参考《复发性流产诊治的专家共识》[10]中URSA标准制定。中医证候诊断标准参考《中医妇科学》[11]126中肾虚证标准制定。主症：屡孕屡堕，腰膝酸软，月经后期或稀发，眩晕耳鸣，夜尿频多，舌质淡、苔薄白，脉沉细或细滑。

1.3 纳入标准（1）符合上述西医诊断标准及中医证候诊断标准；（2）B超或宫腔镜提示生殖器官无畸形；（3）夫妻双方染色体均正常；（4）生殖道分泌物支原体及衣原体培养均阴性；（5）性激素、甲状腺功能、血糖无异常；（6）抗子宫内膜抗体、抗精子抗体、抗心磷脂抗体及封闭抗体等免疫指标阴性；（7）男方精液常规正常；（8）患者知情同意，并签署知情同意书。

1.4 排除标准（1）双方遗传因素及ABO血型不合；（2）近3个月使用激素类药物的患者；（3）在本次治疗前接受过免疫治疗的患者；（4）不能积极配合本次治疗的患者。

1.5 剔除标准（1）未用药而中止的受试者；（2）违反方案合并用药者；（3）无任何评价资料者。

2 治疗方法

嘱所有进入备孕阶段的患者自测基础体温（BBT），于体温持续上升后约19 d查尿妊娠试验，结果阳性者予查性激素以确诊妊娠。2组患者均于妊娠6周开始加用地屈孕酮，所有药物服用至12周末后转至产科进行随访。

2.1 对照组孕前给予阿司匹林肠溶片（烟台只楚药业公司生产，国药准字H37023155，25 mg/片）口服，每次1片，每日2次，孕后继续给予阿司匹林肠溶片原方案。至妊娠6周确认宫内妊娠后联合地屈孕酮片（雅培公司生产，批准文号：注册证号H20130110，10 mg/片）口服，每次1片，每日2次。

2.2 治疗组孕前给予安子复孕方口服。基本方组成：熟地黄15 g，丹参10 g，山药15 g，山萸肉15 g，紫河车10 g，炒白芍10 g，醋鳖甲15 g，当归10 g，菟丝子10 g，郁金10 g。加味法：心肾不宁加莲子心5 g、钩藤10 g等；夹痰瘀加苍术10 g、香附6 g、姜半夏6 g等。每日1剂（经期停服），分早晚2次服用，孕后继续给予安子复孕方。至妊娠6周确认宫内妊娠后联合地屈孕酮片（雅培公司生产，批准文号：注册证号H20130110，10 mg/片）口服，每次1片，每日2次。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 血清人类绒毛膜促性腺激素β（β-HCG）、孕酮（P）水平分别于BBT上升后19 d、妊娠6周及妊娠10周时观察2组患者的血清β-HCG、P变化。

3.1.2 血NK细胞CD56、CD16水平采用流式细胞仪检测分析2组患者治疗前后外周血NK细胞CD56、CD16的表达情况。

3.1.3 B超检测情况 2组分别于妊娠42 d行妇科经腹B超检查，以B超发现胚芽及胎心则确认为临床妊娠，若>56 d未见胚芽及胎心则视为失败。随后每隔2周复查B超至胎儿情况稳定，转产科随访至胎儿出生。

3.1.4 中医证候积分参照《中医妇科学》[11]126中肾虚证候诊断条目进行证候量化评分：（1）屡孕屡堕，或每次如期而堕；（2）孕后小腹坠胀疼痛或阴道流血；（3）头晕耳鸣；（4）目眶黯黑；（5）乏力、腰膝酸软；（6）精神萎靡；（7）月经量少或色淡；（8）大便质软不成形；（9）夜尿频多；（10）舌淡、苔白；（11）脉沉弱。以上证候每项记1分。

3.2 中医证候疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]中有关肾虚证候疗效判定标准。临床痊愈：临床症状、体征消失或者基本消失，中医证候积分值减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，70%≤中医证候积分值减少<95%；有效：临床症状、体征均有好转，30%≤中医证候积分值减少<70%；无效：临床症状、体征无明显好转，甚至加重，中医证候积分值减少<30%。

3.3 统计学方法本研究所有数据均采用SPSS 22.0软件包进行分析，计量资料数据以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为有显著性差异。

3.4 治疗结果

3.4.1 2组血β-HCG及P情况比较 BBT上升19 d同时间点2组血β-HCG与P比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。妊娠6周同时间点2组血β-HCG比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组与对照组同时间点P比较，差异有统计学意义（P<0.05）。妊娠10周同时间点2组血β-HCG及P比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 治疗组与对照组血β-HCG及P情况比较（±s）

注：与对照组比较，▲P>0.05，*P<0.05。

3.4.2 2组血NK细胞CD56、CD16表达情况比较 2组血NK细胞CD16的表达均较治疗前显著降低（P<0.05），但2组之间比较无统计学差异（P>0.05）。见表2。

表2 治疗组与对照组治疗前后血NK细胞CD56、CD16表达比较（x-±s）单位：%

3.4.3 2组治疗前后中医证候积分比较 2组中医证候积分均较治疗前显著降低（P<0.05），且治疗组明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 治疗组与对照组治疗前后中医证候积分比较（±s）单位：分

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

3.4.4 2组中医证候疗效比较见表4。

表4 治疗组与对照组中医证候疗效比较单位：例

4 讨论

RSA属于中医学“滑胎”“数堕胎”“屡孕屡堕”“胎动不安”范畴[13]，本病的基本病因病机属肾虚，胞脉者系于肾，肾气虚则冲任不固，胎失所系。国医大师夏桂成教授指出，心-肾-子宫轴功能失常是流产病机的关键[14]，若心肾失交，水火不济，胞宫不能正常藏泄，胞脉胞络失去制约，则易发生胎漏、胎动不安，甚至滑胎。

中医学注重“治未病”和“辨证论治”，对于RSA患者，分为孕前调理（即预培其损）和孕后保胎治疗，疗效肯定。滑胎之治疗同于胎漏、胎动不安，但有两点必须指出：第一，强调心肾脾胃的治疗，尤需重视补肾固胎，肾之固必须要心肾相济。第二，防重于治，即在滑胎之前服用补肾安胎药以防范之。复发性流产的最终治疗结局是患者能够成功妊娠且活产，而目前西医治疗复发性流产的治疗原则主要是对症支持治疗，因此存在一定局限性。通过以往治疗经验以及相关研究[15]，我们认为补肾中药防治复发性流产的机理主要与改善卵泡质量与黄体功能，改善子宫内膜容受性（如子宫内膜厚度，降低内膜螺旋动脉血流指数），改善妊娠免疫调节等有关。本研究依据夏老有关滑胎理论，以前期临床疗效为基础，总结出中药复方“安子复孕方”治疗URSA。方中熟地黄、山萸肉、鳖甲、紫河车补肾益精，菟丝子、山药平补肾阳，郁金解郁宁心，丹参、当归、白芍养血安胎。诸药合用，共奏补肾宁心之效，用以干预不明原因复发性流产患者，利用中药的双向调节机制，改善此潜伏期存在的不明因素及胚胎质量，从而增加妊娠成功率及活产率。

本研究结果表明，妊娠6周时治疗组仅P水平高于对照组（P<0.05），而β-HCG 2组比较无统计学差异（P>0.05）。妊娠10周治疗组血清β-HCG及P水平明显高于对照组（P<0.05）；治疗组与对照组均较治疗前显著降低中医证候积分（P<0.05），且治疗组明显低于对照组（P<0.05）；2组患者的临床总有效率分别为86.67%、63.33%，治疗组的中医证候疗效显著优于对照组（P<0.05）。结果提示中药复方“安子复孕方”能为受孕安胎提供良好的先决条件，推测其与阿司匹林均能使URSA患者获益，其机制可能是与降低CD16水平从而抑制NK细胞的杀伤活性相关，且更安全可靠，验证了“预培其损”方能更好地受孕安胎，使得胎元更加稳固；孕后安子复孕方联合地屈孕酮片对于治疗肾虚型不明原因复发性流产的患者具有较好的临床疗效，在调节机体妊娠激素水平以及改善中医临床症状方面有一定优势。下一步我们将从安子复孕方调节复发性流产患者的凝血指标，改善子宫动脉阻力及胎盘血流灌注等方面进行观察，深入探索治疗本病的作用机理，以期为临床应用提供更为全面可靠的依据。