利拉鲁肽对超重或肥胖的2型糖尿病患者动脉粥样硬化的影响

解合兰 孙丹丹 王惠丽

【摘要】 目的：探討利拉鲁肽对超重或肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者动脉粥样硬化的影响。方法：选取2017年1月-2018年1月于本院就诊的T2DM合并超重或肥胖的患者60例作为研究对象，按随机数字表法将其分为观察组和对照组，各30例。对照组继续服用原降糖药物治疗，观察组在原降糖药物基础上加用利拉鲁肽治疗。比较两组治疗前后体重、体质量指数（BMI）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、脂联素（APN）、白细胞介素6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及颈动脉内膜中层厚度（CIMT）。分析观察组治疗期间不良反应发生情况。结果：治疗后，观察组体重、BMI及CIMT均低于治疗前与对照组（P<0.05）。治疗后，两组FBG与HbA1c均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组HOMA-IR、IL-6及hs-CRP均低于治疗前与对照组，而APN高于治疗前与对照组（P<0.05）。观察组中有10例在应用利拉鲁肽后出现轻度恶心，未做处理，3～7 d后症状消失。对治疗效果未产生影响。结论：利拉鲁肽可上调T2DM合并超重或肥胖患者APN水平，在控制血糖的同时降低CIMT，逆转动脉粥样硬化。

【关键词】 2型糖尿病 利拉鲁肽 颈动脉内膜中层厚度 动脉粥样硬化

Effect of Liraglutide on Atherosclerosis in Overweight or Obese Patients with Type 2 Diabetes/XIE Helan， SUN Dandan， WANG Huili. //Medical Innovation of China， 2020， 17（25）： 0-016

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Liraglutide on Atherosclerosis （As）in overweight or obese patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Method： A total of 60 T2DM patients with overweight or obese in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected as study subjects. They were divided into observation group and control group according to the random number table method， 30 patients in each group. The control group continued to take the original hypoglycemic drugs treatment， the observation group treated with Liraglutide on the basis of the original hypoglycemic drugs. Body weight， body mass index （BMI）， fasting blood glucose （FBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， insulin resistance index （HOMA-IR）， adiponectin （APN）， interleukin 6 （IL-6）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and CIMT were compared between the two groups before and after treatment. The occurrence of adverse reactions during treatment in the observation group was observed. Result： After treatment， body weight， BMI and CIMT of the observation group were lower than before treatment and those of the control group （P<0.05）. After treatment， FBG and HbA1c in both groups were lower than before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， HOMA-IR， IL-6 and hs-CRP in the observation group were lower than before treatment and those in the control group， while APN was higher than that before treatment and those in the control group （P<0.05）. In the observation group， 10 cases had mild nausea after the application of Liraglutide without treatment， and the symptoms disappeared after 3-7 d. There was no effect on the therapeutic effect. Conclusion： Liraglutide can up regulate APN level in T2DM patients with overweight or obesity， control blood glucose and reduce CIMT. It can reverse atherosclerosis.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Liraglutide Carotid intima-media thickness Atherosclerosis

First-authors address： Heze Municipal Hospital， Heze 274031， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.25.004

随着糖尿病发病率的增高，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）已成为重要的公共卫生问题。T2DM患者死亡的主要原因是动脉粥样硬化病变（As）和心血管疾病的高发病率，患者大多死于大血管疾病[1]。而在超重或肥胖人群中，T2DM发病率比正常体重人群显著升高[2]。如何有效控制超重或肥胖T2DM患者的大血管病变，是一个亟须解决的问题。已有研究发现利拉鲁肽对T2DM合并颈动脉粥样硬化（CAS）患者能够发挥保护作用，但其确切的作用机制尚未阐明[3]。本研究通过观察利拉鲁肽对超重或肥胖的T2DM患者颈动脉内膜中层厚度（CIMT）水平的影响，探讨利拉鲁肽对T2DM患者血管保护作用机制，旨在为临床用药提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2018年1月于本院就诊的T2DM合并超重或肥胖的患者60例作为研究对象。纳入标准：符合1999年WHO关于T2DM的诊断标准[4];年龄30～60岁;均使用1～3种口服降糖药物（除噻唑烷二酮类、二肽基肽酶-4抑制药）;糖化血红蛋白（HbA1c）为7%～9%;体重指数（BMI）≥25 kg/m2 。排除标准：合并肝肾功能不全及肿瘤、感染;在3个月内未发生糖尿病酮症酸中毒及其他急性并发症;1个月内未服用降脂药、阿司匹林等抗凝药物。按随机数字表法将其分为观察组及对照组，各30例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组继续服用原降糖药物，如血糖控制不佳给予剂量调整，不增加其他治疗方案。观察组在服用原降糖药物的基础上，给予利拉鲁肽（生产厂家：丹麦诺和诺德公司，批准文号：国药准字J20160037，规格：3 mL︰18 mg）起始剂量0.6 mg，1周后根据血糖水平调节用量至1.2 mg，最大剂量1.8 mg，均为每晚睡前皮下注射，预期血糖控制目标：空腹血糖（FBG）<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PG）<10.0 mmol/L。两组均固定一名主治医师每周随访患者1次，指导饮食、运动并根据血糖调整药物剂量，疗程共24周。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较治疗前后两组身高、体重及BMI。（2）比较两组治疗前后各生化指标。于治疗前后禁食8 h，清晨抽取空腹肘静脉血，采用日立7600全自动生化分析仪测定FBG。采用Cobas 6000 e601全自动电化学发光免疫分析仪（美国罗氏公司）检测空腹胰岛素（fasting insulin，FIns）水平，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）HOMA-IR=FIns×FPG/22.5。采用日本东曹G8及配套试剂检测HbA1c。采用酶联免疫吸附法（ELISA）化学发光法测定白細胞介素-6（IL-6）、脂联素（APN）及超敏C反应蛋白（hs-CRP），试剂盒购自美国R&D公司。（3）比较两组治疗前后颈动脉内膜中层厚度（CIMT）。应用美国GE Logiq E9超声诊断仪的ML6-15浅表线阵探头，探头频率6～15 MHz，测量颈动脉内膜中层厚度，操作均严格按照说明书进行。根据2009年《血管超声检查指南》标准：CIMT<1 mm为颈动脉内膜正常;1.0 mm≤CIMT<1.5 mm为颈动脉内膜增厚;CIMT≥1.5 mm为颈动脉斑块[5]。（4）观察观察组治疗期间不良反应发生情况，如恶心、呕吐等胃肠道反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男16例，女14例;年龄40～60岁，平均（51.5±8.4）岁;对照组男15例，女15例;年龄40～60岁，平均（50.9±8.1）岁;两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后BMI、体重及CIMT比较 治疗前，两组体重、BMI及CIMT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。对照组治疗前后体重、BMI及CIMT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组体重、BMI及CIMT均低于治疗前与对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后FBG、HbA1c、HOMA-IR、APN、IL-6与hs-CRP比较 治疗前，两组FBG、HbA1c、HOMA-IR、APN、IL-6与hs-CRP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组FBG与HbA1c均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗前后HOMA-IR、APN、IL-6及hs-CRP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组HOMA-IR、IL-6及hs-CRP均低于治疗前与对照组，而APN高于治疗前与对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 观察组治疗期间不良反应 观察组中有10例在应用利拉鲁肽后出现轻度恶心，未作处理，3～7 d后症状消失，对治疗效果未产生影响。

3 討论

T2DM患者的As危险发生率是非糖尿病患者的3倍以上，且会导致患者死亡或残疾，使生活质量大幅下降[6]。肥胖能够加剧As发生风险，是心血管疾病的独立危险因素之一，其机制尚未完全清楚[7-8]。T2DM患者常伴有超重或肥胖，脂肪组织已从过去认为的单纯作为能量储存的器官转变为一个极其重要的内分泌系统。脂肪组织能够产生多种脂肪因子，具有促炎或抗炎活性，APN是其中重要的一种。APN主要来源于脂肪细胞，起到抗炎和血管保护性作用，是脂肪组织中最丰富的脂肪因子[9-11]。有研究发现，APN具有抗As的作用，其机制可能与抗炎、抗氧化应激、调节一氧化氮（NO）产生及改善血管舒张有关，而肥胖患者APN分泌不足，是加剧As进程的重要因素[12-13]。

利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，能模仿内源性GLP-1通过葡萄糖依赖调整胰岛素分泌和合成，降低血糖，并能有效延缓胃排空、抑制食欲，进而降低体重，减少其对胰岛素抵抗的影响[14-16]。本研究结果显示，观察组在应用利拉鲁肽24周后，CIMT低于对照组（P<0.05），说明利拉鲁肽可以逆转As，对心血管有明显的保护作用。有研究发现，利拉鲁肽能够增加T2DM患者APN水平[17]。本研究也证实，观察组治疗后APN水平高于对照组（P<0.05），提示利拉鲁肽可能通过改善脂肪细胞、提高APN水平，从而降低CIMT，延缓As进程[18]。

合并超重或肥胖的T2DM患者，会加重胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗被认为是心血管疾病和代谢性疾病的共同土壤，是肥胖导致As形成的关键环节[19]。IL-6、hs-CRP等炎性因子也在血管病变中发挥了重要作用，前者在管腔斑块形成中可出现表达增加，激活血管黏附因子，促进管腔狭窄、内膜增厚，后者则是非特异性炎性反应的敏感标志物，可预测颈动脉内膜增厚及T2DM是否发生[20]。本研究中，观察组治疗后HOMA-IR、IL-6及hs-CRP均低与治疗前（P<0.05），提示利拉鲁肽抗As的作用同改善胰岛素抵抗、抑制炎症有关。

对于超重或肥胖的T2DM患者，利拉鲁肽在降血糖、降体重的同时，还能够逆转As，从而对心血管系统有直接保护作用，较好的改善患者预后，值得临床推广。但是本研究样本量偏小、疗程偏短，关于利拉鲁肽逆转As、保护心血管系统的实验数据尚不够丰富，今后可以进行大规模、多中心、长时间的临床研究加以证实。

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（收稿日期：2020-02-28） （本文編辑：田婧）