弱配位辅助的Ru催化C—H环化反应合成新型3-芳基异香豆素类化合物

辜玲慧, 刘长英, 方新月, 翁正云, 李喆宇, 谭玉强, 唐克慧

(成都大学 四川抗菌素工业研究所 抗生素研究与再评价四川省重点实验室，四川 成都 610052)

异香豆素结构骨架作为合成中间体在有机合成中占有重要位置，广泛存在于天然产物及生物活性分子中[1-4]。异香豆素类化合物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗过敏、杀虫、抗疟疾等活性，该骨架结构为药效关键决定部分(Chart 1)[5-6]。目前,易香豆素结构的合成方法主要有两种[7-12]：(1)通过邻炔(烯)基苯甲酸(酯)类化合物发生分子内环化反应得到；(2)以邻卤苯甲酰胺与1,3-二酮发生C—C/C—O串联反应合成。这些合成方法存在底物不易制备、副反应较多、反应条件苛刻等缺点，因此开拓简捷高效的合成方法对于有机化学、药物化学等领域的发展有重要意义。

Scheme 1

Chart 1

近年来，导向基团辅助的过渡金属催化C—H官能团化已成为合成天然产物和药物分子的重要手段，该策略符合原子和步骤经济性的合成原则[13-16]。钌催化剂具有廉价、高效、稳定等特点，从而在有机合成中应用广泛[17-20]。在已有报道和前期工作的基础上，作者拟通过弱配位辅助的Ru催化C—H活化过程，以2-氧硫叶立德芳乙酮类化合物(1)为原料发生自身反应得到异香豆素类化合物(2a～2n, Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

SMP3型显微熔点仪；Bruker AM-600 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Finnigan LCQ 型质谱仪。

硅胶(300～400目)，青岛海洋化工厂；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 2a～2n的合成通法

氩气保护下，在干燥的反应瓶中依次加入1(0.4 mmol)， [RuCl2(p-cymene)]212.2 mg(0.02 mmol)， AgNTf231.0 mg(0.08 mmol)， KOAc 78.4 mg(0.8 mmol)和HFIP 2 mL，于80 ℃反应16 h(TLC监测)。冷却至室温，加水25 mL，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有机层，依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1]纯化得2。

2a: 淡黄色固体45.1 mg，收率80%, m.p.141～142 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.16(d,J=8.8 Hz，1H), 7.78(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.96(dd,J=8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.80(d,J=2.2 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.83(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 164.8, 162.3, 161.1, 154.3, 140.3, 131.8, 126.9, 124.6, 116.2, 114.3, 113.4, 107.7, 100.4, 55.7, 55.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H14O4Na{[M+Na]+}305.0790, found 305.0779。

2b: 淡黄色固体40.4 mg，收率91%, m.p.126～127 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.29(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.88～7.84(m, 2H), 7.70(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.50～7.47(m, 2H), 7.47～7.39(m, 3H), 6.94(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.4, 153.7, 137.6, 135.0, 132.0, 130.1, 129.8, 128.9, 128.3, 126.1, 125.3, 120.6, 101.9。

2c: 淡黄色固体37.5 mg，收率75%, m.p.79～81 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.15(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.74(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.32～7.19(m, 4H), 6.82(s, 1H), 2.45(s, 3H), 2.38(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.6, 153.9, 146.0, 140.2, 137.9, 129.7, 129.6, 129.4, 129.4, 125.9, 125.2, 118.1, 101.2, 22.1, 21.5; HR-MS(ESI)m/z： calcd for C17H15O2{[M+H]+}251.1072, found 251.1070。

2d: 淡黄色固体54.1 mg，收率81%, m.p.126～127 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.22(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.82(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.53(dd,J=8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.50～7.45(m, 3H), 6.93(s, 1H), 1.38(s, 9H), 1.35(s, 9H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.6, 158.9, 153.8, 153.4, 137.8, 129.5, 129.4, 126.1, 125.9, 125.1, 122.3, 118.1, 101.8, 35.5, 34.9, 31.3, 31.1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C23H26O2Na{[M+Na]+}357.1830, found 357.1824。

2e: 淡黄色固体35.1 mg，收率64%, m.p.164～165 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.22(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.81(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.52(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.47(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.75(ddd,J=33.0 Hz, 17.6 Hz, 10.9 Hz, 2H), 5.95(d,J=17.5 Hz, 1H), 5.82(d,J=17.6 Hz, 1H), 5.48(d,J=10.9 Hz, 1H), 5.33(d,J=10.9 Hz, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.2, 153.7, 143.9, 139.2, 138.0, 136.1, 135.7, 131.2, 130.1, 126.7, 125.8, 125.5, 123.7, 119.6, 118.2, 115.4, 101.8; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H15O2{[M+H]+}275.1072, found 275.1069。

2f: 淡黄色固体24.9 mg，收率33%, m.p.233～234 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.13(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.72(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.66(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.62～7.59(m, 3H), 6.85(s, 1H);13C NMR(151 MHz, )δ：161.5, 153.9, 138.8, 132.4, 132.2, 131.8, 131.4, 130.5, 128.7, 126.9, 124.9, 119.3, 101.0； HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H9O2Br2{[M+H]+}378.8969, found 378.8965。

2g: 淡黄色固体19.7 mg，收率34%, m.p.219～220 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.22(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.79(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.49～7.41(m, 4H), 6.85(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 161.3, 153.9, 141.8, 138.7, 136.6, 131.5, 130.1, 129.3, 128.9, 126.7, 125.6, 118.9, 101.1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H8O2Cl2Na{[M+Na]+}312.9799, found 312.9798。

2h: 淡黄色固体43.7 mg，收率61%, m.p.172～173 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.43(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.99(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.75～7.72(m, 3H), 7.09(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 160.7, 153.5, 137.4, 136.7(q,J=32.6 Hz), 134.7, 132.3(q,J=32.6 Hz), 130.9, 126.1(q,J=3.8 Hz), 125.8, 125.1(q,J=3.2 Hz ), 123.8(q,J=270.8 Hz), 123.5(q,J=3.6 Hz), 123.3(q,J=271.7 Hz), 123.2, 102.7;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -62.79(s), -63.37(s); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H8O2F6Na{[M+Na]+}381.0326, found 381.0327。

2i: 淡黄色固体37.2 mg，收率66%, m.p.122～123 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.15(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.74(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.28～7.20(m, 4H), 6.82(s, 1H), 2.45(s, 3H), 2.38(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.6, 153.9, 146.0, 140.2, 137.9, 129.7, 129.6, 129.4, 129.4, 125.9, 125.2, 118.1, 101.2, 22.1, 21.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H15O4{[M+H]+}283.0970, found 283.0964。

2j: 淡黄色固体37.0 mg，收率74%, m.p.109～110 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.09(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.64(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.51(dd,J=7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.38(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.32(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.21(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 2.45(s, 1H), 2.40(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 162.7, 153.1, 138.6, 138.5, 136.3, 135.2, 132.1, 130.6, 129.4, 128.8, 126.0, 125.8, 122.3, 120.5, 101.8, 21.6, 21.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C17H15O2{[M+H]+}251.1072, found 251.1064。

2k: 淡黄色固体34.1 mg，收率66%, m.p.113～114 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.10(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.67(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.61～7.55(m, 1H), 7.49～7.39(m, 3H), 7.16(s, 1H), 7.13(td,J=8.3 Hz, 2.6 Hz, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 163.9, 161.5(d,J=244.1 Hz), 157.4(d,J=252.9 Hz), 152.9, 133.9(d,J=7.9 Hz), 130.6(d,J=8.4 Hz), 128.9(d,J=7.9 Hz), 126.4(d,J=16.6 Hz), 125.5(d,J=3.7 Hz), 122.1, 121.1(d,J=2.4 Hz), 120.5(d,J=19.9 Hz), 117.3(d,J=21.1 Hz), 112.5(d,J=24.1 Hz), 95.2(d,J=4.4 Hz);19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -110.87～-112.46(m), -119.29～-121.18(m); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H8O2F2Na{[M+Na]+}281.0390, found 281.0384。

2l: 淡黄色固体24.9mg，收率33%, m.p.157～158 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.27(d,J=7.8 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.83(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.57(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.36(dt,J=10.6 Hz, 7.9 Hz, 2H), 7.28(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 161.2, 153.0, 138.8, 136.7, 133.7, 133.4, 130.5, 129.3, 129.2, 128.5, 124.1, 123.3, 122.3, 121.0, 101.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H9O2Br2{[M+H]+}378.8969, found 378.8965。

2m: 淡黄色固体27.3 mg，收率47%, m.p.139～140 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.27(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.05(t,J=1.7 Hz, 1H), 7.95(dd,J=7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.83(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.64～7.54(m, 1H), 7.36(dt,J=10.6 Hz, 7.8 Hz, 2H), 7.28(s, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 161.2, 153.0, 138.8, 136.7, 133.7, 133.4, 130.5, 129.3, 129.2, 128.5, 124.1, 123.3, 122.3, 121.0, 101.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H9Cl2O2{[M+H]+}290.9980, found: 290.9979。

2n: 淡黄色固体34.1 mg，收率66%, m.p.162～163 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.98(td,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.67(td,J=8.1 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.39(ddd,J=7.1 Hz, 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.28(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.27～7.23(m, 1H), 7.15(dt,J=11.0 Hz, 5.4 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 163.0(d,J=267.1 Hz), 160.2(d,J=253.6 Hz), 157.5(s), 149.1(d,J=4.6 Hz), 140.1(s), 136.4(d,J=10.1 Hz), 131.6(d,J=9.1 Hz), 128.6(s), 124.7(d,J=3.5 Hz), 122.4(d,J=3.9 Hz), 119.7(d,J=9.6 Hz), 116.5(d,J=22.6 Hz), 115.7(d,J=21.3 Hz), 109.7(d,J=7.2 Hz), 106.6(d,J=15.5 Hz);19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -106.97(dd,J=10.1 Hz, 3.2 Hz), -111.16～-112.43(m); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H9O2F2{[M+H]+}259.0571, found 259.0567。

2 结果与讨论

2.1 合成

以2a的合成反应为模板反应，研究了溶剂、添加剂和碱对产物收率的影响，结果见表1。

表1 溶剂、添加剂和碱对2a合成反应的影响a

首先以AgOTf为添加剂，NaOAc为碱筛选反应溶剂，从Entry 1～8可以看出，反应以CF3CH2OH， toluene， CH3CN， HFIP为溶剂时，分别以12%， 23%， 8%和36%的收率得到目标产物，而在1,4-dixo， DMF， DMSO以及t-AmOH中未见相应产物生成。随后以HFIP为反应溶剂，对反应添加剂进行优化(Entry 9～12)，结果显示银试剂AgOTf， AgSbF6， AgBF4和AgNTf2对反应有促进作用，尤其当以AgNTf2为添加剂时，反应收率提高到50%。Entry 13～19为碱对反应的影响，Na2CO3， Et3N， K2CO3不能促使反应发生，醋酸强碱盐更利于反应的进行，NaOAc， CsOAc， KOAc分别以50%， 44%和81%收率得到目标产物。当KOAc用量为2 eq.时，收率提高到83%(Entry 20)。从Entry 21～22可以看出反应催化剂和添加剂对于反应的发生是必需的。最终确定反应最优条件为：[RuCl2(p-cymene)]2为催化剂，HFIP为溶剂，AgNTf2为添加剂，KOAc为碱。

2.2 底物拓展

在确定反应最优条件后，考察了底物普适性。从Scheme 1可以看出，苯环对位供电子或者吸电子基取代的底物能以33%～81%收率得到目标产物(2a～2h)，其中供电子基取代底物反应效果更好，对位乙烯基取代底物以66%收率得到相应产物，未见聚合、加成产物，乙烯基耐受该反应条件。苯环间位卤素，甲基以及甲氧基取代的底物也能很好的参与反应，以33%～74%收率得到目标产物(2i～2m)。苯环邻氟取代底物以66%收率得到相应产物(2n)。

2.3 反应机理

在前期工作[21-25]的基础上，推测了反应机理(Scheme 2)：首先AgNTf2活化催化剂[RuCl2(p-cymene)]2，得到钌复合物A。然后通过羰基弱配位辅助的Ru催化C—H活化过程脱除一分子Tf2NH得到五元金属钌环化物B。氧硫叶立德与B配位得C,随后脱除DMSO得到钌卡宾D。 Ru—C(Ar)键转移插入卡宾得到六元钌环中间体E，质子化得烷基化产物F，碱性条件下去质子得G，最后经过分子内亲核取代得到目标产物2b。

构建了一种新颖的弱配位辅助钌催化C—H活化合成3-芳基异香豆素类化合物方法。该方法以氧硫叶立德类化合物为反应底物，在碱性条件下自身反应以最高91%收率合成14个目标产物，并推测了反应机理。反应具有位点选择性高、条件温和、底物普适性良好，并且耐受多种官能团等优点。课题组对于该反应进一步的应用研究仍在继续进行中。

Scheme 2