新型嘧啶并二氮 衍生物的合成
2020-11-09张跃伟包青青马慧勇
张跃伟, 包青青, 马慧勇, 于 雪
(1. 吉林化工学院 a. 化学与制药工程学院, b. 科学技术处,吉林 吉林 132022;2. 堪萨斯大学 药学院,堪萨斯 劳伦斯 66045)
分子合成砌块的提出与发展始于新药研究对大量新型化合物的需求。随着创新药物研究的蓬勃发展,合成砌块的研发越来越受到化学家的重视[12]。鉴于此,在前期研究[13-15]的基础上,本文以化合物(1)为原料,通过与有机酸进行Bischler-Napieralski型反应合成砌块化合物(2);2与有机胺进行取代反应合成了一系列新型嘧啶并二氮衍生物(3a~3e, Scheme 1),其结构经1H NMR和MS(ESI)表征。
Chart 1
Scheme 1
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
SGW X-4型显微熔点仪;Varian 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Agilent 1100型液质联用仪。
所用试剂均为分析纯。
1.2 合成
(1)2a~2e的合成(以2a,2c为例)
在反应瓶中加入四氢喹啉取代的氨基嘧啶3.910 g(15 mmol)和无水乙腈60 mL,搅拌使其溶解;加入苯甲酸2.747 g(22.5 mmol)和三氯氧磷9.201 g(60 mmol),回流反应至终点(TLC监测)。冷却至室温,减压浓缩,残余物搅拌下缓慢倒入冰水中,用碳酸钠调节pH=7,用二氯甲烷(3×50 mL)萃取,合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×30 mL)和饱和食盐水(30 mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,经快速柱层析得2a。用类似的方法合成2b,2d,2e。
在反应瓶中加入四氢喹啉取代的氨基嘧啶2.61 g(10 mmol)和三氯氧磷60 mL,搅拌使其溶解;加入对甲基苯甲酸2.04 g(15 mmol)和多聚磷酸(PPA)5.06 g(15 mmol),回流反应2 h(TLC监测)。冷却至室温,减压蒸除大部分三氯氧磷,残余物搅拌下缓慢倒入冰水中,用碳酸钠调节pH=7,用二氯甲烷(3×50 mL)萃取,合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×30 mL)和饱和食盐水(30 mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,经快速柱层析得2c。
11-氯-7-苯基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(2a): 黄色固体4.72 g,收率91%, m.p.165.1~165.6 ℃;Rf=0.62(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.281(s, 1H), 7.739~7.716(d,J=6.9 Hz, 2H), 7.505~7.389(m, 3H), 7.242~7.211(m, 1H), 6.971(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.873~6.848(d,J=7.5 Hz, 1H), 3.854(br, 2H), 2.898(t,J=6.9 Hz, 2H), 2.168(br s, 2H); MS(ESI)m/z: 347.1{[M+H]+}。
11-氯-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(2b): 黄色固体4.68 g,收率83%, m.p.171.3~172.1 ℃;Rf=0.35(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.251(s, 1H), 7.716~7.686(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.230~7.205(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.997~6.892(m, 4H), 3.873(s, 3H), 3.861(br, 2H), 2.912~2.868(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.162(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 377.1{[M+H]+}。
11-氯-7-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(2c): 黄色固体3.28 g,收率90%, m.p.195.3~196.2 ℃;Rf=0.29(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.262(s, 1H), 7.633~7.607(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.228~7.203(d,J=7.5 Hz, 3H), 6.958(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.881~6.857(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.851(br, 2H), 2.889(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.415(s, 3H), 2.160(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 361.1{[M+H]+}。
11-氯-7-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(2d): 黄色固体5.24 g,收率96%, m.p.166.8~167.4 ℃;Rf=0.618(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.261(s, 1H), 7.748~7.739(m, 1H), 7.633~7.606(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.228~7.203(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.098(t,J=8.7 Hz, 1H), 6.977~6.958(d,J=5.7 Hz, 1H), 6.881~6.857(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.851(br, 2H), 2.890(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.161(br s, 2H); MS(ESI)m/z: 361.1{[M+H]+}。
11-氯-7-丙基-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(2e): 黄色固体4.08 g,收率87%, m.p.87.4~88.3 ℃;Rf=0.54(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.135(s, 1H), 7.140(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.011(t,J=8.1 Hz, 1H), 3.778(br, 2H), 2.855~2.767(m, 4H), 2.129(m, 2H), 1.741~1.643(m, 2H), 1.013(t,J=7.5 Hz, 3H);MS(ESI)m/z: 313.1{[M+H]+}。
(2)3a~3e的合成(以3a为例)
在反应瓶中加入2b0.094 g(0.25 mmol)和乙醇4 mL,搅拌使其溶解;加入哌嗪0.043 g(0.5 mmol),回流反应至终点(TLC监测)。冷却至室温,减压浓缩,残余物经硅胶柱层析纯化得3a。
7-(4-甲氧基苯基)-11-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(3a): 淡黄色固体91 mg,收率85%, m.p.129.4~130.7 ℃;Rf=0.38(二氯甲烷/甲醇=5/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.151(s, 1H), 7.696~7.667(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.156~7.134(d,J=6.6 Hz, 1H), 6.934~6.883(m, 4H), 3.853(s, 3H), 3.807(t,J=4.8 Hz, 4H), 2.986~2.954(m, 3H), 2.527(br, 3H), 2.888(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.145(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 427.2{ [M+H]+}。
N-丁基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉-11-胺(3b): 90 mg,收率87%,m.p.135.5~136.7 ℃;Rf=0.176(石油醚/乙酸乙酯=3/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.098(s, 1H), 7.690~7.663(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.157~7.136(d,J=6.3 Hz, 1H), 6.935~ 6.855(m, 4H), 4.944(br, 1H), 3.852(s, 3H), 3.414~3.348(m, 2H), 2.877(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.146(br, 2H), 1.611~1.538(m, 4H), 1.445~1.369(m, 2H), 0.974~0.925(t,J=7.2 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 414.2{[M+H]+}。
N-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉-11-胺(3c): 99 mg,收率89%, m.p.156.2~157.5 ℃;Rf=0.6(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.115(s, 1H), 7.685~7.658(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.332(s, 5H), 7.139~7.119(d,J=6.0 Hz, 1H), 6.902~6.874(d,J=8.4 Hz, 4H), 5.356(br, 1H), 4.608~4.590(d,J=5.4 Hz, 2H), 3.846(s, 3H), 3.729(br, 2H), 2.832(s, 2H), 2.039(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 448.2{[M+H]+}。
7-(4-甲氧基苯基)-11-(吡咯-1-基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉(3d): 95 mg,收率92%, m.p.201.2~202.6 ℃;Rf=0.26(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.169(s, 1H), 7.700~7.671(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.140~7.118(d,J=6.6 Hz, 1H), 6.918~6.877(m, 4H), 3.849(s, 3H), 3.749(br, 2H), 3.573(t,J=6.6 Hz, 4H), 2.882(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.201(br, 2H), 1.970(t,J=6.6 Hz, 4H); MS(ESI)m/z: 412.2{[M+H]+}。
Scheme 2
2-((7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮杂[6,7,1-ij]喹啉-11-基)胺基)-乙醇(3e): 96 mg,收率96%, m.p.169.7~170.3 ℃;1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.080(s, 1H), 7.686~7.657(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.164~7.143(d,J=6.3 Hz, 1H), 6.954~6.884(m, 4H), 5.347(br, 1H), 3.855(s, 3H), 3.817(t,J=4.5 Hz, 2H), 3.729(t,J=4.8 Hz, 2H), 3.571~3.556(m, 2H), 3.427~3.411(m, 1H), 2.882(t,J=6.3 Hz, 2H), 2.122(br, 2H); MS(ESI)m/z: 402.1{[M+H]+}。
2 结果与讨论
2.1 合成
(1)2a~2e的合成
以化合物1与苯甲酸的反应为模型反应,考察了温度、时间等对Bischler-Napieralski反应的影响(表 1)。从表1可以看出,加入PPA/xylene, PPA/POCl3, POCl3/CH3CN均能使环合反应顺利进行,且收率较高。其中,PPA/xylene和PPA/POCl3的反应速率较快,但后处理繁琐。POCl3/CH3CN虽然反应时间较长,但后处理相对简单。综合考虑,选择了PPA/POCl3作为反应试剂。
表1 Bischler-Napieralski型反应条件优化
(2)3a~3e的合成
为实现高效快速合成新型杂环化合物的目的,分子合成砌块必须易于衍生化。以化合物2b和哌嗪的反应为模型反应,对衍生化反应的条件进行优化(表2)。由表2可知,在常见胺基取代反应体系中(乙腈/碳酸钾),反应虽然可以顺利进行,但反应时间较长且收率不高。随后尝试了正丁醇/三乙胺反应体系,随着反应温度的提升,反应时间明显缩短,收率大幅提升,但由于正丁醇沸点较高,很难除尽。之后改换沸点较低的异丙醇,反应效果较好。最后尝试了异丙醇或乙醇在无三乙胺的体系中的反应,收率分别可达86%和85%。最终,确定最佳反应条件为:2b与哌嗪当量比为1/2,乙醇为溶剂,回流反应13 h。
表2 嘧啶并二氮类衍生物反应条件优化
Table 2 Optimization of reaction conditions for pyrimidodiazepine derivatives
表2 嘧啶并二氮类衍生物反应条件优化
SolventBaseTemp/℃Time/hYield/%CH3CNK2CO3reflux3056n-BuOHEt3Nreflux886i-PrOHEt3Nreflux1287i-PrOH-reflux1386EtOH-reflux1385
2.2 反应机理
由Scheme 2可知,由1合成2的反应机理为类Bischler-Napieralski反应机理:(1)化合物1酰化得到化合物4和处于平衡状态互变异构体5; (2)5在三氯氧磷作用下转化为亚氨酰氯6,随后转变为氮杂炔正离子盐7; (3)7经历分子内亲电环合反应,随后消除氯化氢得到嘧啶并二氮类骨架[16]。
以Bischler-Napieralski反应为基础,合成了一系列嘧啶并二氮衍生物。该方法具有适用范围广、收率较高和后处理方便等优点,为此类化合物的创新药物研究奠定了基础。