安徽省县级涂阴肺结核患者诊断质量抽样调查结果及影响因素分析

鲍方进 马冬春 刘洁 李孳 李东方 张雷 刘海清 吴玥 姚嵩 王庆 朱青青

结核病是严重危害人类健康的慢性传染病，根据WHO[1]估计，2019年全球结核病新发患者例数约1000万例，死亡例数超过145万例，是政府重点防控的传染病之一，具有很高的投入产出比[2]。结核病以肺结核最为常见，其中涂阴肺结核由于诊断缺乏“金标准”，容易误诊和过诊，是防控中的难点和热点问题。2014—2018年，《安徽省结核病信息管理系统》(以下简称“《信息管理系统》”)登记管理的肺结核患者中，涂阴肺结核患者占比较大(66.6%)，距离《“十三五”安徽省结核病防治规划》要求的50%以下的目标尚有差距；若要如期实现这一目标，在不断加大病原学阳性患者发现的同时，还需不断提高县级定点医疗机构涂阴患者诊断的规范性。本研究通过组建省级诊断复核小组对安徽省6个县级结核病定点医院2019年4—5月登记的涂阴肺结核患者进行诊断复核，以了解县级结核病定点医院对涂阴肺结核患者的诊断现况，以及影响涂阴患者正确诊断的主要因素，为进一步准确评价结核病疫情、改进防治措施提供依据。

资料和方法

一、研究对象

根据地域分布，采用方便抽样方法，抽取皖南、皖中和皖北各2个县级(潜山市、望江县、霍邱县、舒城县、太和县和临泉县)结核病定点医院作为研究点。复核2019年4—5月6个县级定点医院登记的涂阴肺结核患者(含结核性胸膜炎，不含肺外结核)304例，剔除因患者资料不全、无胸部CT检查等原因无法进行现场复核的患者24例，其余280例为现场复核对象，其中潜山市37例(13.21%)、望江县22例(7.86%)、霍邱县57例(20.36%)、舒城县52例(18.57%)、太和县31例(11.07%)和临泉县81例(28.93%)。男196例，女84例，男∶女=2.33∶1。男性年龄15～86岁，中位年龄为55.50岁；女性年龄10～87岁，中位年龄为55.00岁。职业以农民为主，占比88.21%。

二、研究方法

1.现场复核内容：患者的病案资料、胸部CT和实验室检查结果。病案资料包括患者基本情况、就诊信息、既往史、检查结果、诊断结果和治疗情况；住院治疗的患者需同步调取住院病历。

2.胸部CT扫描图像的调阅及评价：包括存档片和放射科电脑调阅的片子，根据图像对比度、图像层次、投射野范围、伪影、图像标识、体位、扫描部位、扫描图像显示情况及大小和尺寸设置百分制评分，60分及以上者为合格胸部CT，低于60分者为不合格。

3.痰标本评价：合格痰标本患者指初诊时留取了3次痰(夜间痰、晨痰和即时痰)且按规范流程制作痰标本；痰标本制作是否规范由省级复核人员通过现场访谈、复述痰标本制作和镜检过程获取相关信息后进行评价。无3次痰(夜间痰、晨痰和即时痰)或唾液痰制成的痰标本均为不合格痰标本。

4.分子生物学检测：包括初诊时分子生物学检测阴性和治疗过程中开展过分子生物学检测的患者。初诊时分子生物学检测阳性患者和在《信息管理系统》中已登记为病原学阳性的患者，不在本次复核范围。治疗过程中开展的分子生物学检测结果作为患者涂阴肺结核诊断的进一步验证。

5. 诊断性抗感染治疗：指未能获得结核病病原学依据，暂时不能确诊也不能排除的疑似肺结核患者，为达到明确诊断的目的而采用的有针对性的诊断性抗感染治疗；根据其对治疗的效果进行综合分析，为诊断提供参考。现场复核以患者病案记录为准。规范的诊断性抗感染治疗指未选用抗结核药物和氟喹诺酮类、氨基糖苷类等具有明显的抗结核活性药品，进行不超过2周的抗感染治疗，否则为不规范的诊断性抗感染治疗。

6.现场复核：课题专家组讨论设计了《涂阴肺结核患者现场复核表》，联合安徽省胸科医院组建省级现场复核小组，赴各调查点进行现场复核。复核小组由1名课题组负责人、1名临床专家、1名影像学专家和1名实验室专家组成，临床和影像学专家具备高级职称并从事相关专业工作超过30年，实验室专家为具备中级职称并始终从事一线检测的专业人员。省级诊断复核小组依据《WS 288—2017 肺结核诊断》[3]相关规定进行现场复核，每例患者的最终诊断由4名现场复核的专家投票表决，如果出现2∶2 的投票结果，则由临床专家综合大家意见后，做出最终诊断，并与县级定点医院的诊断结果进行对比判断是否一致。

7.质量控制：对参与复核小组成员进行统一培训，并开展预调查。全部复核对象必须由复核小组集体讨论确定。调查资料采取平行双录入。

三、统计学处理

应用SPSS 18.0软件对本研究数据进行统计学分析，计数资料以“率(%)”或“构成比(%)”表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。用Stata 11.2软件将单因素分析的影响因素进行多因素逐步logistic回归分析，先选择P=0.990，采用前进法逐个选入备选变量，最后确认采用入选标准为P=0.150，退出标准为0.151。

结 果

一、复核结果

县级定点医院涂阴肺结核诊断与省级复核小组诊断一致237例(84.64%)，不一致43例(15.36%)。不同人口学特征患者的诊断一致性结果见表1。78例(27.86%)患者有合格痰标本；81例(28.93%)患者开展了分子生物学检测；262例(93.57%)患者来源于因症就诊或转诊；259例(92.50%)患者有咳嗽、咳痰、发热等1种或多种肺结核可疑症状；78例(27.86%)患者经过了被调查医院涂阴诊断技术小组讨论定诊；66例(23.57%)患者开展了诊断性抗感染治疗。6个县门诊临床医生共有18名，其中高级职称5名，占比27.78%，均为副高级职称；从事结核病诊疗工作年限约10.4年。

二、影响诊断复核结果一致性的单因素分析

对影响涂阴肺结核诊断的14个变量分别进行了χ2检验，结果显示痰标本质量合格、初治患者、胸膜有病变、PPD试验阳性、γ-干扰素释放试验阳性和经本院涂阴诊断小组讨论的患者，结核病定点医院诊断结果与复核结果一致性高，差异均有统计学意义(P值均<0.05)，见表2。

三、多因素回归分析

以定点医院诊断与复核小组现场复核诊断结果“是否一致”为因变量，为控制潜在混杂因素对分析结果的影响，将单因素分析所包含的变量(变量赋值方式见表3)全部纳入多因素分析，引入多因素逐步logistic 回归模型中进行拟合，结果显示痰标本质量不合格、复治患者、无胸膜病变、未经诊断小组讨论是影响诊断结果一致性的危险因素，而PPD试验结果阳性则是保护因素，见表4。

表1 280例患者不同人口学特征的诊断一致性结果分析

表2 安徽省6个县级结核病定点医院患者诊断结果与复核是否一致的单因素分析

表3 变量赋值方式

表4 安徽省6个县级结核病定点医院患者诊断结果与复核是否一致的多因素回归分析

讨 论

肺结核患者的诊断首先应从病原学上寻找依据，除痰涂片、痰培养等细菌学方法外，《WS 288—2017 肺结核诊断》[3]中已纳入了分子生物学检测方法，分子生物学检测阳性可确诊为肺结核，因此应尽快开展分子生物学核酸检测工作，努力加大分子生物学检测开展力度，提高患者病原学确诊能力，从而减少涂阴患者诊断的困扰。相关研究也显示，新分子生物学检测技术有利于发现菌阳肺结核患者[4-6]。但本次复核的涂阴患者中，仅28.93%开展了分子生物学核酸检测，比例较低，这与定点医院实验室能力建设、收费标准申报审批进展缓慢及对相关检查重要性认识不足有关。

本研究中男性患者例数高于女性，职业以农民(88.21%)为主，与安徽省2005—2018年结核病流行特征基本吻合[7]。84.64%的患者诊断与省级专家复核结果一致，略低于袁薇等[8]的调查结果(87%)。本研究对可能影响诊断一致性的因素进行单因素及多元逐步logistic回归分析，结果显示痰标本质量、患者类型、胸膜病变、PPD试验、诊断小组讨论是影响诊断结果一致性的主要因素。实验室检测需要有合格的痰标本，此次调查发现有合格痰标本的患者比例较低(27.86%)，非常不利于实验室检测和患者的诊断。杨新宇等[9]研究也显示合格痰标本的分枝杆菌检出率明显高于不合格痰标本。因此要引导帮助患者留取合格痰标本，这对后期诊治至关重要。

复治患者县级诊断与省级现场复核一致性低于初治患者，可能与复治患者病情复杂，胸部CT扫描病变更难判定有关。通过现场访谈发现，对于多次反复就诊的复治肺结核患者，在肺部病灶没有完全吸收又无法找到病原学依据时，临床医生倾向延长疗程或重新登记治疗。沙巍等[10]研究也发现患者至少经历过1个月以上的化疗，在病灶仍有可能未完全吸收的情况下，临床医生的判断易出现漏诊、漏治或过诊过治。因此，复治患者应在继续寻找细菌学依据的同时，提请上级医院会诊，谨慎做出复治涂阴肺结核的诊断。

有胸膜病变的患者，县级定点医院诊断与省级诊断小组复核一致性更高，这与胸膜病变CT扫描相对易识别、患者症状更明显有关。这类患者的检查手段相对丰富，有胸腔积液的患者可以进行胸腔积液相关检查[11]，提高诊断的可靠性。没有胸腔积液的患者可以经CT扫描或超声引导下经皮穿刺活检[12-13]，进一步明确诊断。

PPD试验或γ-干扰素释放试验检测阳性患者诊断复核一致性更高，相关研究也显示，PPD试验或γ-干扰素释放试验在涂阴患者的诊断中起到积极作用，有利于医生做出准确的诊断，应更多使用在涂阴肺结核患者诊断中[14-16]。目前诸多欧美国家临床诊疗指南也已将γ-干扰素释放试验检推荐用于结核病的诊断。

本研究发现，经过定点医院涂阴诊断小组讨论的患者诊断复核一致性更高，说明涂阴诊断小组在县级肺结核患者诊断中发挥了重要作用。早在2005年我国《初治涂阴活动性肺结核病人免费治疗管理指南(试行)》[17]明确规定：县级要成立涂阴肺结核患者诊断技术小组，小组成员必须由结核科、检验科、放射科、内科中级及以上职称人员组成，每例涂阴患者诊断必须严格执行诊断程序，由诊断技术小组讨论决定。但本次调查发现仅27.86%的患者经过了诊断小组讨论，有2个县定点医院未成立涂阴诊断小组，影响了涂阴肺结核患者的诊断一致性。

涂阴肺结核患者诊断由于缺乏细菌学诊断依据，容易出现过诊。马艳等[18]研究显示涂阴肺结核总过诊率20.78%；造成过诊的原因之一是临床医生的诊治经验不足和读片技巧有限。通过复核现场访谈，发现门诊临床医生存在诊治经验不足，读片水平欠缺的问题，是造成诊断不一致的重要原因。调查还发现：开展诊断性抗感染治疗的患者中，19.70%的患者治疗不规范，主要是用药不合理、疗程不够等，这与医生诊疗水平、是否接受规范培训等有关，应予加强。93.57%的患者来源于为因症就诊或转诊，主动筛查或体检发现的患者占比较低。92.50%的患者有咳嗽、咳痰、发热、咯血、胸痛等1种或多种肺结核可疑症状，明显高于2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查发现的43.1%无症状患者[19]，提示目前有一定比例无症状患者未能发现，应加大主动筛查力度，提高发现，减少传播。

综上，涂阴肺结核的诊断要及时留取合格痰标本，增加分子生物学检测力度，努力提高阳性检出率；开展PPD试验或γ-干扰素释放试验等辅助检查；要及时成立院内涂阴患者诊断小组，并对涂阴病例组织讨论，结合病史、症状、体征等综合分析判断、动态观察，合理规范使用抗感染治疗，以对初步诊断进行验证和修正，从而提高涂阴患者诊断可靠性。本研究不足之处在于样本量偏小，有待于进一步增加样本量，并开展区域间差异分析。

志谢本研究得到了潜山市、望江县、霍邱县、舒城县、太和县和临泉县疾病预防控制中心和定点医院的大力支持和帮助。