初治继发性肺结核患者治疗过程中并发颈部淋巴结结核的危险因素分析

任航空 段李明 黄大业 张建华 严文 张翠云

肺结核的治疗过程中并发颈部淋巴结结核在临床工作中较为常见，而颈部淋巴结结核(cervical lymphatic tuberculosis)往往需要手术治疗，使得原本病程较长的肺结核治疗变得更棘手。目前，对淋巴结结核治疗的文献较多[1]，但初治继发性肺结核的治疗过程中并发淋巴结结核的危险因素分析较少。本研究以357例住院及出院后随诊初治继发性肺结核患者为研究对象，对并发颈部淋巴结结核患者进行相关的危险因素分析，以期为肺结核病治疗过程中预防颈部淋巴结结核的发生提供理论支持。

对象和方法

一、定义与诊断

初治继发性肺结核是指结核分枝杆菌初次感染后(多在儿童时期)体内潜伏病灶中的结核分枝杆菌重新繁殖，引起的病灶复燃或再次感染外界结核分枝杆菌而发病，发病后首次按治疗标准进行诊治者称为初治继发性肺结核患者。参照《临床结核病学》[2]的标准进行综合诊断，初治继发性肺结核的确诊标准为：依据患者临床症状、体征及胸部CT表现，以及病原学诊断结果；颈部淋巴结结核的确诊标准为：依据患者临床症状与体征、颈部B型超声(简称“B超”)检查并穿刺活检，穿刺组织标本病理学检查结果为结核性肉芽肿或穿刺抽吸脓液标本结核分枝杆菌分子生物学检测阳性，均可确诊为颈部淋巴结结核。

二、研究对象与分组

收集2018年12月至2020年7月于西安市胸科医院住院确诊的398例初治继发性肺结核患者为研究对象，依据排除标准剔除年龄<14岁者5例，患有精神疾病不能配合治疗者3例，HIV检测阳性者1例，痰标本培养为非结核分枝杆菌者3例，治疗后失访者29例，最终纳入357例。357例患者治疗过程中并发颈部淋巴结结核57例(简称“并发组”)；未并发颈部淋巴结结核300例(简称“未并发组”)。357例研究对象中，男160例，女197例；年龄范围14～72岁。并发组中，年龄中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]为30(26，38)岁，其中14～<44岁年龄组有40例，≥44岁年龄组有17例。未并发组中，年龄M(Q1，Q3)为39(32，48)岁，其中14～<44岁年龄组有198例，≥44岁年龄组有102例。本次研究对象均为初治继发性肺结核规范用药患者，初治肺结核患者采用短程化疗方案2H-R-Z-E/4H-R[3]。并发组57例患者均在6个月化疗过程中并发颈部淋巴结结核；而淋巴结结核化疗的专家推荐方案为强化期2～3个月的H-R-E-Z，巩固期为H-R-E，总疗程至少1年[2-3]。通过对纳入患者病史的调查，将常见的可能影响因素“年龄、性别、口腔黏膜炎、免疫抑制剂的使用、上呼吸道感染、肺结核患病时间、痰菌阴转情况”纳入拟分析的因素。

三、纳入和排除标准

纳入标准：(1)年龄≥14岁；(2)符合初治继发性肺结核诊断标准；(3)可耐受异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇抗结核治疗方案；(4)治疗过程中未出现明显药品不良反应；(5)治疗过程中规律服药，未因任何原因中断抗结核药品治疗；(6)作息规律，营养均衡。

排除标准：(1)并发严重心、脑、肝、肾等器官疾病，无法进行抗结核药品治疗；(2)HIV检测阳性；(3)年龄<14岁；(4)非结核分枝杆菌感染；(5)糖尿病；(6)营养不良；(7)失眠症；(8)治疗过程中失访；(9)初治耐药肺结核。

四、研究方法

通过对并发组与未并发组的各类因素进行分析，了解初治继发性肺结核患者并发颈部淋巴结结核的危险因素。

1.各类因素的设置：性别、年龄、肺结核患病时间是一般特征中最具差异的因素，口腔黏膜炎、上呼吸道感染、使用免疫抑制剂、痰菌阴转情况是颈部淋巴结结核发病前明显的异常因素，因此将这7个因素纳入分析。分析两组患者性别、年龄[依据世界卫生组织[4]标准将患者年龄分为青少年组(14～<44岁)和中老年组(≥44岁)]、肺结核患病时间、发生口腔黏膜炎、发生上呼吸道感染、使用免疫抑制剂、痰菌阴转情况等7个因素在两组间的占比情况。肺结核患病时间是指患者自出现结核中毒症状至结核门诊首次就诊的时间；口腔黏膜炎即口腔溃疡，多发生于口腔黏膜、牙龈、舌体上下与侧面及咽喉部，溃疡面大如黄豆、小如米粒；上呼吸道感染包括普通感冒、流行性感冒(简称“流感”)、病毒性咽炎、喉炎、疱疹性咽峡炎、咽结膜热、细菌性咽-扁桃腺炎。

2.临床资料的采集及随访终点：纳入研究的患者均由主管医生及护理人员采集临床资料，临床资料采集后医护双方再次核实患者资料，确保收集资料的准确性。纳入患者的治疗均采用初治肺结核化疗方案，疗程至少6个月，之后在门诊进行随访，详细记录患者的用药不良反应、治疗方案调整情况，以及治疗后临床症状变化等。住院或随诊患者定期进行胸部CT、颈部B超或颈部CT复查，并发颈部淋巴结结核的患者，如继续用药2周颈部包块无缩小趋势或形成脓肿，需要行手术治疗。随访终点为肺结核治愈，如出现颈部淋巴结结核，随访终点为肺结核和颈部淋巴结结核均治愈。

五、统计学处理

应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料采用构成比(%)表示，组间差异采用χ2检验。年龄、性别、发生口腔黏膜炎、发生上呼吸道感染、使用免疫抑制剂、肺结核患病时间、痰菌阴转情况等7项因素对并发颈部淋巴结结核的影响采用单因素分析和多因素logistic回归分析；以并发颈部淋巴结结核作为因变量，以前进法筛选变量，所有自变量均以二元分类进行分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。各类变量的赋值见表1。

表1 多因素分析中各类变量的赋值情况

结 果

一、 单因素分析结果

未并发组和并发组，对年龄、性别、肺结核患病时间、使用免疫抑制剂等因素的组间差异进行χ2检验，χ2值分别为0.376、0.547、0.397、0.115，P值分别为0.540、0.459、0.529、0.735。未并发组和并发组发生口腔黏膜炎者分别为35例(11.7%)和26例(45.6%)，未发生口腔黏膜炎者分别为265例(88.3%)和31例(54.4%)；发生口腔黏膜炎者在入组总例数中的占比为17.1%(61/357)。未并发组和并发组发生上呼吸道感染者分别为49例(16.3%)和21例(36.8%)，未发生上呼吸道感染者分别为251例(83.7%)和36例(63.2%)；发生上呼吸道感染者在入组总例数中的占比为19.6%(70/357)，发生上呼吸道感染者并发颈部淋巴结结核的占比为30.0%(21/70)。未并发组和并发组痰菌阳性者分别为58例(19.3%)和39例(68.4%)，痰菌阴性者分别为242例(80.7%)和18例(31.6%)；痰菌阳性患者在入组总例数中的占比为27.2%(97/357)。综上，年龄、性别、肺结核患病时间及使用免疫抑制剂与并发颈部淋巴结结核间无相关性(P值均>0.05)。而发生口腔黏膜炎、上呼吸道感染是初治继发性肺结核并发颈部淋巴结结核的危险因素(P值均<0.05)；痰菌阳性患者在肺结核治疗过程中并发颈部淋巴结结核的概率较高(P<0.05)(表2)。

二、多因素分析结果

将上述单因素分析中的7项因素纳入多因素logistic回归进行分析，结果显示，发生口腔黏膜炎、上呼吸道感染及痰菌阳性是初治肺结核治疗过程中并发颈部淋巴结结核的危险因素(表3)。

表2 357例初治继发性肺结核患者并发颈部淋巴结结核的单因素分析

表3 357例初治继发性肺结核患者并发颈部淋巴结结核的多因素logistic回归分析

讨 论

肺结核治疗过程中并发颈部淋巴结结核多有报道[5]。WHO[6]《2019年全球结核病报告》评估，我国每年新发结核病患者86万例，占全球总结核病患者的9%，是全球30个结核病高负担国家之一。目前，我国每年约有3.8万例患者死于结核病，中西部地区更甚[7]。颈部淋巴结结核是结核分枝杆菌入侵颈部引起的一种淋巴结病变[8]，淋巴结结核是肺外结核中最常见的一种，占肺外结核的20.3%～50.0%[9]，以颈部最多见[10]。其感染途径或来自口腔、咽喉的感染灶，或来自于肺门淋巴结结核的传播，偶见血液传播。姚岚和肖和平[11]对颈部淋巴结结核发生脓肿的危险因素进行了分析研究，认为抗结核治疗不规范、肿大淋巴结直径≥2 cm及年龄≤45岁为发生结核性脓肿的独立危险因素；而王直等[1]对颈部淋巴结的外科治疗效果的相关因素进行分析，认为病灶最大直径≥3 cm、淋巴结受累范围≥2组及耐多药是影响术后疗效不佳的危险因素。本研究对初治继发性肺结核患者并发颈部淋巴结结核的危险因素进行了分析探讨。

笔者发现，初治肺结核的治疗过程中，虽然肺部病灶在吸收，但部分患者并发了颈部淋巴结结核。肺结核的治疗是全身性的抗结核药品治疗，为何在进行化疗的同时会并发颈部淋巴结结核？因此，哪些因素对初治继发性肺结核在治疗过程中产生影响而致使并发颈部淋巴结结核，成为本次研究的目的。在本次研究中，笔者试图寻找一些引起并发颈部淋巴结结核的影响因素，希望通过对这些影响因素的分析和控制，达到预测初治肺结核的治疗效果、降低颈部淋巴结结核发生率、提高治疗效果的目的。通过现阶段的研究结果，筛选出3个影响患者并发颈部淋巴结结核的高危因素，对于预防初治继发性肺结核患者治疗过程中并发颈部淋巴结结核有一定临床意义。其中，对口腔黏膜炎的预防包括及时进行龋齿的治疗，使用有杀菌作用的口腔含片，定期清理口腔，保持口腔卫生。对上呼吸道感染的预防包括避免受凉及过多出入人流量大的场所，患者必须要外出时提倡佩戴口罩；同时，在流感高发季节，患者应该预先接种流感疫苗。对于治疗后痰菌阳性的患者，应该尽早使用安全有效的抗结核药品，并且按照药物敏感性试验结果随时调整化疗方案；否则，结核分枝杆菌随着痰液上行至咽喉部和口腔，进而有可能通过咽喉部或口腔破损黏膜感染颈部淋巴系统。多因素分析结果提示，痰菌阳性与初治继发性肺结核患者并发颈部淋巴结结核有明显相关性。因此，减少痰菌阳性患者痰量的化痰治疗在预防并发颈部淋巴结结核方面显得尤为重要；如长期痰涂片及培养阳性，应考虑是否需要调整抗结核药品剂量或者化疗方案，尽早使痰菌转阴。如发现有气管内膜结核，要在按照病情掌握适应证的情况下，积极行气管镜冷冻治疗并联合镜下局部给药治疗[12-13]，以促进支气管内膜的修复。

本次研究结果显示，性别、年龄、使用免疫抑制剂、肺结核患病时间与并发颈部淋巴结结核无明显相关性。有文献报道，单纯颈部淋巴结结核好发于儿童和青少年，以女性居多[14-16]；杨澄清等[17]研究也发现，颈部淋巴结结核好发于年轻女性，而于佳佳等[18]研究表明，肺结核并发肺外结核的风险女性高于男性，并呈现出随着年龄的增长而降低的趋势；但本次研究可能因为所纳入患者均为初治继发性肺结核且并发颈部淋巴结结核的患者有限，性别和年龄不足以引起两组患者间的差异有统计学意义。使用免疫抑制剂将导致易感肺结核及其他部位结核[19]；但本次研究结果显示，是否使用免疫抑制剂两组患者间比较差异无统计学意义，说明使用免疫抑制剂与是否并发颈部淋巴结结核无明显相关性。肺结核患病时间两组间差异无统计学意义，说明是否并发颈部淋巴结结核与肺结核患病时间之间没有明显关联性。

之前已经有文献报道，口腔黏膜病容易引起不同种类的细菌感染[20]，口腔黏膜病包括牙周炎、口腔溃疡、咽喉炎等，牙周炎的病因主要有牙菌斑生物膜的微生物感染、咬合损伤、发育异常或解剖缺陷，以及环境因素及后天因素(如吸烟)等。而笔者对纳入的357例初治继发性肺结核患者的病史采集过程中发现，61例(17.1%)患者在治疗过程中有口腔黏膜炎的病史。因此，笔者采用口腔黏膜炎作为评估患者危险因素之一；多因素分析结果显示，口腔黏膜炎与初治继发性肺结核患者并发颈部淋巴结结核之间有明显相关性。本次研究发现，纳入的357例患者中上呼吸道感染者为70例(19.6%)，而上呼吸道感染中并发颈部淋巴结结核患者占30.0%；多因素分析结果发现，上呼吸道感染与并发颈部淋巴结结核之间有明显相关性。可能与咽喉部黏膜损伤，结核分枝杆菌可以沿损伤部位黏膜入侵淋巴系统，导致淋巴结结核的发生有关；之所以结核分枝杆菌侵犯淋巴系统的患者比例较高，可能与淋巴液是结核分枝杆菌的天然培养基而有助于结核分枝杆菌繁殖有关[8]。

本研究的不足之处在于样本量偏少，纳入的指标有限，需在今后的临床工作中发掘更多的可能因素，研究所得结果将更具说服力。

综上所述，口腔黏膜炎、上呼吸道感染、痰菌持续阳性与初治继发性肺结核并发颈部淋巴结结核间存在明显相关性，可作为肺结核患者治疗过程中并发颈部淋巴结结核的危险因素而予以关注，尽早采取有力措施进行预防。