3种前哨淋巴结示踪剂在早期宫颈癌中的应用效果比较

张慧平，张梦真

(1.郑州大学第一附属医院 妇产科，河南 郑州 450000；河南省宫颈疾病防治工程中心，河南 郑州 450000)

宫颈癌是全球女性常见的妇科恶性肿瘤之一，手术是其主要治疗手段，然而淋巴结清扫可能造成输尿管损伤、下肢水肿等并发症[1]，且有80%的患者不存在淋巴结转移。前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)是宫颈癌原发灶引流的首站淋巴结，能反映区域淋巴结的转移状态。SLN检查已广泛应用于乳腺癌和黑色素瘤等的手术指导，在早期宫颈癌的手术治疗中也起着重要作用，然而目前研究主要集中于对SLN检测灵敏度和特异度的分析，对SLN示踪剂显影效果进行比较与分析的研究并不多。本研究主要探讨临床常用的示踪剂对早期宫颈癌SLN显影率的影响以及SLN显影率的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组方法收集2017年8月至2020年1月于郑州大学第一附属医院接受SLN示踪术、广泛子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术(部分患者还接受腹主动脉旁淋巴结清扫术)的166例ⅠA1～ⅡA2期宫颈癌患者的临床资料。纳入标准：(1)术前病理明确诊断为宫颈癌；(2)术前未发现明显肿大/转移淋巴结；(3)未合并其他恶性肿瘤；(4)具有手术指征，并由郑州大学第一附属医院同一有经验的医生主刀；(5)临床资料完整；(6)术前30 min于宫颈3、6、9、12点方向注射示踪剂。根据国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期(2014年标准)，ⅠA2期6例，ⅠB1期78例，ⅠB2期20例，ⅡA1期36例，ⅡA2期26例。患者年龄28～74岁，平均(50.02±8.92)岁。按SLN示踪剂种类将患者分为3组：亚甲蓝组(42例)、吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)组(65例)、纳米炭组(59例)。

1.2 资料分析方法比较3组病例的肿瘤大小、临床分期、分化程度、浸润深度，以及新辅助化疗、淋巴脉管浸润(lymphatic vessel infiltration，LVSI)、淋巴结转移、月经情况等临床资料。整理并分析各组SLN显影率及其影响因素。

2 结果

2.1 一般资料3组患者肿瘤大小、临床分期、新辅助化疗、LVSI、淋巴结转移、分化程度、浸润深度及是否绝经等临床资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 亚甲蓝组、ICG组与纳米炭组的临床特征分析(n)

2.2 SLN显影率分析166例宫颈癌患者中，共144例SLN显影，总显影率为86.7%，其中亚甲蓝组显影率为69.0%(29/42)，ICG组显影率为96.9%(63/65)，纳米炭组显影率为88.1%(52/59)，3组SLN显影率差异有统计学意义(χ2=17.398，P<0.001)。两两比较结果显示，纳米炭组和ICG组SLN显影率均高于亚甲蓝组(χ2=5.629，P=0.018；χ2=16.448，P<0.001)，纳米炭组与ICG组SLN显影率差异无统计学意义(χ2=3.548，P=0.060)。

2.3 SLN显影率的影响因素在亚甲蓝组和ICG组中，肿瘤大小、临床分期、新辅助化疗、LVSI、淋巴结转移、分化程度、浸润深度及是否绝经均与SLN显影情况无关(P>0.05)，见表2、3。纳米炭组中，绝经状态与SLN显影率有关(P<0.05)，余因素与SLN显影率无关(P>0.05)，见表4。

表2 亚甲蓝组患者临床特征与SLN显影情况的相关性(n)

表3 ICG组患者临床特征与SLN显影情况的相关性(n)

表4 纳米炭组患者临床特征与SLN显影情况的相关性(n)

表4(续)

3 讨论

20世纪80年代，Cabanas等[2]在阴茎癌的研究中提出SLN的定义并发现SLN最先发生转移的概率高达99.9%。21世纪初，妇科肿瘤专家将SLN的概念用于宫颈癌，Yahata等[3]通过研究提出，SLN导航手术是治疗早期宫颈癌安全可行的方法，不会增加术后复发率。SLN示踪是早期宫颈癌SLN导航手术的重要组成部分，可以检出正常或异常淋巴引流通路中的SLN，通过示踪剂显示SLN的位置以便进行进一步检测。Diab[4]通过综合性回顾研究证实，SLN示踪是宫颈癌患者理想的SLN检查技术。目前，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和FIGO宫颈癌指南均推荐将SLN示踪作为早期宫颈癌手术的一部分。

SLN示踪法包括生物染料示踪法、放射性核素示踪法和荧光标记法等，示踪剂以有序的、有时间依赖性的方式流入淋巴结，从而使外科医生能够准确识别出SLN。SLN示踪剂包括生物染料、放射性核素和荧光剂等，临床中常用的示踪剂有亚甲蓝注射液、纳米炭混悬液和吲哚菁绿等。亚甲蓝示踪法要求低，显影效果可能有待提高；纳米炭混悬液因其大分子特性只进入淋巴管而不进入血管，具有较高安全性；ICG显影效果好，但需专用的成像设备。

杨林青等[5]报道，亚甲蓝、纳米炭均可作为较好的SLN示踪剂。张亚等[6]、韦金颖等[7]认为纳米炭是SLN示踪的较好选择。Beavis等[8]发现，ICG具有理想的SLN显影率。然而，不同示踪剂的SLN显影率存在差异，不同研究得出的同种示踪剂的SLN显影率也不同，其中ICG的SLN显影率最佳，均在95%以上[5-6，9-10]。本研究对SLN显影率进行分析发现，不同示踪剂的SLN显影率差异有统计学意义，进一步比较发现ICG、纳米炭较亚甲蓝具有较高的显影率。亚甲蓝显影率低的原因可能是蓝色染料较低的相对分子质量使其能在淋巴管中快速迁移，而染料在SLN中的滞留性较差，外科医生定位和移除SLN的时间有限[16]。目前SLN示踪剂标准的选择是联合应用染色剂和99Tcm，近年来研究发现ICG可取得与联合示踪同样的效果[12]，本研究中ICG的显影率高达96.9%。

韦金颖等[7]在研究中提到，采用纳米炭进行SLN显影，效果与肿瘤大小、肿瘤分期、操作者熟练程度及注射部位有关，本研究中术者已熟练掌握操作技术，且注射部位相同。结合病例的临床特征，本研究对不同组SLN显影的相关因素进行分析发现，纳米炭组SLN显影率与患者是否处于绝经状态有关，与肿瘤大小、病理类型、临床分期、新辅助化疗、淋巴结转移、LVSI、分化程度、浸润深度无关联，这与白碧莹等[13]的研究结果一致。ICG组与亚甲蓝组的SLN显影与肿瘤大小、病理类型、临床分期、新辅助化疗、淋巴结转移、LVSI、分化程度、浸润深度及是否绝经均无关联。目前尚缺乏SLN显影率影响因素的大数据分析，部分研究认为SLN示踪法适用于肿瘤<2 cm的患者并将其作为研究的纳入标准，对于肿瘤>2 cm的患者建议直接进行淋巴结清扫[6,14]，然而本研究显示SLN显影情况与肿瘤大小无关，考虑可能是与肿瘤的生长方式有关。Kadkhodayan等[15]认为，SLN显影率与示踪方法(蓝色染料、放射性示踪剂或两者同时示踪)和术前新辅助化疗史有关，本研究分析发现新辅助化疗对亚甲蓝、纳米炭和ICG的SLN显影率均无影响。施森森[16]运用纳米炭对新辅助化疗的宫颈癌患者进行SLN示踪，发现SLN显影率为70.8%，较本研究中纳米炭组SLN显影率88.1%低，由于其他变量的影响，二者缺乏可比性。在乳腺癌的研究中新辅助化疗对SLN显影的影响也存在争议[17]。SLN显影的其他影响因素研究尚少，运用不同示踪剂进行SLN示踪时，SLN示踪应用于早期宫颈癌的纳入条件仍需大样本数据证实。

综上所述，SLN显影率受示踪剂类型影响，在临床常用的示踪剂类型中，纳米炭和ICG显影效果相对理想，ICG显影率最高且适用于所有的早期宫颈癌患者，然而由于ICG需要专用的成像设备，在医疗卫生条件欠发达地区应用受限。纳米炭示踪剂更适用于未绝经的早期宫颈癌患者，无需专用设备且成本低，可广泛应用于临床。