西那卡塞治疗中国维持性血液透析继发性甲状旁腺功能亢进的多中心临床研究(ACTIVE)方案

ACTIVE研究工作组

项目负责人 东部战区总医院肾脏科，国家肾脏病临床研究中心，全军肾脏病研究所 刘志红院士

多中心协作组 全国13个城市23家三级甲等医院 (见附表)

附表 参与单位与研究人员

资助者利益冲声明 本研究是由协和发酵麒麟(中国)制药有限公司资助，该公司在研究设计、决定出版或编写手稿方面没有任何干涉。所有其他作者声明没有竞争利益。

临床研究注册号 CT03123406(ClinicalTrials.gov)

慢性肾脏病(CKD)是中国乃至世界范围内的主要公共卫生问题之一[1-2]。 继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是中晚期CKD的常见并发症。CKD患者合并全段甲状旁腺激素(iPTH)控制不佳的SHPT患者发生心血管事件、全因死亡率和骨折的风险较高，这可增加患者的住院率和医疗保健费用[3]。尽管骨化三醇，维生素D类似物和磷结合剂可有效降低PTH浓度，但仍存在一些局限性，包括高钙血症和转移性钙化的风险增加，成纤维细胞生长因子23(FGF-23)的水平升高，且一些患者对可对维生素D及其衍生物产生耐药性[1,4]。西那卡塞是一种拟钙剂和钙敏感受体激动剂[5]，已有研究证明可有效安全地降低伴有SHPT的CKD患者的PTH水平[6-9]。但是，迄今为止在中国尚无大规模的关于西那卡塞的有效性和安全性的研究，且未明确可能在西那卡塞治疗中受益最大的中国患者的特征。另外，对于中国CKD矿物质与骨异常(CKD-MBD)患者，西那卡塞的最佳剂量以及与其他药物联合治疗的最佳方案尚不清楚。

因此我们设计了一项为期52周的开放标签、多中心的Ⅳ期临床研究(ACTIVE)，目的在于(1)评估西那卡塞治疗伴SHPT的中国维持性血液透析(MHD)患者的有效性和安全性；(2)探索治疗CKD-MBD患者时西那卡塞与其他药物的最佳用药组合。本文拟重点介绍ACTIVE研究的总体研究设计和方法。

方法与设计

研究设计2017年4月至2019年9月，在中国13个城市的23家医院中设计并实施了Ⅳ期、开放标签、多中心研究。该研究分两个阶段进行。第一阶段是为期32周的药物干预研究，第2阶段是为期20周的真实世界观察。该研究可以分为5个子阶段：前四个子阶段是筛选期、基线期、剂量调整期和持续治疗期，这4个阶段构成了西那卡塞治疗队列研究；第5阶段是真实世界观察期。(图1)。本项研究遵守赫尔辛基宣言、中国 GCP 要求及与此研究相关的国家法律法规。所有参与中心的伦理委员会均批准了该研究方案，所有受试者均提供了书面知情同意书。

图1 ACTIVE研究的示意图SHPT:甲状旁腺功能亢进;iPTH：全段甲状旁腺激素

队列研究在筛选期(访视1：实验前1～2周)，要求受试者签署知情同意书并完成筛选检查。所有合格的受试者都进入基线期(访视2：第0周，为期1d)，在这一时间点受试者完成基线检查。入组后根据iPTH水平将受试者分为三组，分别是轻度(300 pg/ml≤iPTH<600 pg/ml)，中度(600 pg/ml≤iPTH<900 pg/ml)或重度(iPTH≥900 pg/ml)SHPT。每组入组人数达到250例时停止招募。并开始西那卡塞治疗，同时进入剂量调整期(访视3～7：第1至20周)。此阶段，根据血清钙、磷和iPTH水平对受试者的西那卡塞剂量进行调整，直到按照方案达到药物剂量稳定为止(剂量调整标准请参见表1)。西那卡塞剂量达到稳定水平后，受试者进入持续治疗期(访视8～9：第21至32周)，在此期间受试者继续服用西那卡塞并在研究中心进行随访(每次访视的检查和评估项目见表2)。申办方将免费为受试者提供西那卡塞片32周(访视2～9)，以及表2中每次访视规定的检查项目。

表1 西那卡塞剂量调整方法

真实世界研究受试者完成32周西那卡塞治疗后，进入真实世界观察期(访视10～11：第33至52周)，完成药物干预治疗的受试者自行决定是否继续自费服用西那卡塞。 在为期20周的观察期内，研究者收集相关治疗方法/方案、不良事件(AE)的发生情况以及血清钙，磷和iPTH水平。临床相关检查在访视 10 和访视 11时完成(表2)。

表2 每次访视执行的检查和评估项目

研究人群临床诊断为SHPT的18～75岁的中国MHD患者(男女不限)，入组前基线iPTH≥300 pg/ml，预期寿命≥2年，入组前接受MHD至少12周(3次/周)，且计划在研究期间继续MHD治疗。入组前6个月内未曾服用任何拟钙剂(如盐酸西那卡塞片)。受试者或其法定代表人必须提供书面知情同意书。

排除标准：低钙血症患者[血清钙水平<8.4 mg/dl(2.10 mmol/L)]；有消化道出血或消化道溃疡病史且有症状恶化或复发的可能；合并严重心脏病(纽约心脏协会功能分类[10]达到Ⅲ级以上)。其他排除标准包括有癫痫发作风险或有癫痫病史的患者；对西那卡塞片或同类药物过敏；存在药物滥用或成瘾问题；预计入组后52周内择期接受肾移植手术；妊娠(血妊娠试验阳性)或哺乳期女性；无法保证在入组后一年内使用有效的避孕措施(如安全套或避孕药等)；或经研究者判断，患者存在其他不宜入组的情况。在入组前4周内参加过其他药物临床试验或在入组前24周内接受过甲状旁腺切除术(PTx)的患者也需要排除。

西那卡塞治疗基于既往研究的证据[11]，本研究受试者起始口服西那卡塞剂量为25 mg，1/d。研究者根据受试者的血钙和iPTH水平调整西那卡塞剂量。在剂量调整期内，调整幅度为每次25 mg，调整间隔≥3周，每日可给予最大剂量为100 mg，以保持iPTH水平在150～300 pg/ml(表1)。

允许与西那卡塞联合使用的药物包括：钙剂；双膦酸盐; 维生素D及其衍生物；磷结合剂，包括含钙磷结合剂和不含钙磷结合剂；口服或静脉注射铁剂；促红细胞生成素。受试者在试验期间禁止使用Ia或Ⅲ类抗心律失常药物；禁止接受肾移植手术，PTx或甲状旁腺介入治疗；避免使用维生素D大剂量冲击治疗。

受试者有权随时退出研究，研究者也可决定受试者终止治疗。受试者退出临床试验的原因包括不良事件、严重违反研究方案、主动撤回知情同意书或退出研究等(表3)。

表3 退出研究条件

疗效指标主要疗效指标是西那卡塞治疗伴轻、中、重度SHPT的MHD患者20周和32周后的iPTH水平达标率(150 pg/ml≤iPTH<300 pg/ml)。

次要疗效指标包括：西那卡塞片治疗轻、中、重度SHPT的MHD患者后(1)32周时血钙(2.10～2.50 mmol/L)与血磷(1.13～1.78 mmol/L)同时达标的患者比率相对于基线的改变；(2)与患者基线iPTH值比较， 20周和32周时iPTH值降低≥30%的患者百分比；(3)1～32周和33～52周期间的iPTH达标率；(4)20周和32周时钙磷乘积(Ca×P)、碱性磷酸酶(ALP)与FGF-23相对于基线水平的变化；(5) 20周和32周时钙剂、磷结合剂、维生素D及其类似物与双膦酸盐类合并用药相对于基线的调整(种类与剂量)；(6)为期20周的真实世界中继续用药和非继续用药患者的iPTH、血钙、血磷和Ca×P达标率相对于真实世界开始时(32周)的变化；(7)为期20周的真实世界中患者用于治疗CKD-MBD的药物种类与剂量以及盐酸西那卡塞片的停药原因。

实验室检查抽取受试者透析前的血样进行实验室测量，包括iPTH、钙和磷以及表2中列出的其他参数。除FGF-23在中心实验室检测外，其他生化指标均在本地实验室完成。

安全性评估在这项研究中评估的安全性指标是不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)、死亡、心血管事件和骨折的发生率。

样本量计算根据西那卡塞治疗SHPT的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验数据估算样本量，其中25.4%的患者达到目标iPTH水平(≤250 pg/ml)[12]。双侧显著性水平为5%，并假设脱落率为20%，估算样本量为332例患者。在Ⅲ期研究中，至少观察到1例患者发生药物不良反应，则AE的发生率为0.5%[13]。考虑到这一点，并假设脱落率为20%，最终样本量估算为750例患者。

统计方法获得研究数据后，将使用2个分析数据集进行主要分析：全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)。FAS将包括所有入组并至少接受过1次研究药物治疗的患者。PPS将包括FAS中未违反预设方案的患者。

为分析主要终点指标，计算在20周和32周的iPTH达标率及其95%置信区间。对于次要终点指标，用McNemar检验比较基线值和指定研究访视值之间的血清钙和血清磷水平的变化。 用卡方检验或Fisher检验比较达到iPTH目标值的患者中的依从率。用Wilcoxon符号秩和检验或配对t检验比较Ca×P，ALP和FGF-23中从基线到指定访视时的变化。所有统计检验均为双侧检验，取5%的显著性水平。统计分析使用SAS(9.4版，SAS Institute，Cary，NC，美国)进行。

讨 论

SHPT是CKD的常见并发症，与晚期CKD患者(3～5期)的心血管疾病风险和心血管死亡率增加相关。合并SHPT与CKD患者医疗保健费用显著增加和疾病快速进展相关[12]。研究表明，加强SHPT的管理可以降低心血管疾病的风险，改善患者的预后[14]。

已证实西那卡塞可调节甲状旁腺组织中钙敏感受体的活性[15]并降低血液PTH水平[11,13,16]；这些作用有助于减缓血管钙化的进展[17]。在西那卡塞治疗降低心血管事件的疗效评估(EVOLVE)试验中，与接受安慰剂的患者相比，西那卡塞治疗的患者Ptx和严重甲状旁腺功能亢进的发生率较低[18-19]，在老年患者中死亡和重大心血管事件的风险减少[20]。因此，我们在中国首次进行了这项Ⅳ期研究，其主要特点是结合了队列研究和真实世界观察研究。这种双重方法不仅使我们能够在队列研究阶段获得有效性和安全性的数据，且能获得西那卡塞的最佳联合疗法的数据。它将阐明在中国人群中西那卡塞的实际用途和治疗方式，这些不会受到随机临床试验中的严格纳入标准的约束。

有研究表明，PTH会影响机体对促红细胞生成素的反应[21]。有效治疗甲状旁腺功能亢进症可改善血红蛋白水平[22]。最近的MBD-5D研究表明，西那卡塞治疗使血红蛋白达标的概率增加1.1%[25]。因此，ACTIVE研究也同时探究西那卡塞治疗使PTH达标后对肾性贫血的影响。

本研究也存在一些缺陷，例如未设置阳性对照或对比药物。真实世界的观察研究还可能受到内部有效性低，缺乏数据收集的质量控制以及对用于比较结果的多种偏倚的敏感性的限制[23]。依特卡肽是一种静脉用拟钙剂，该药仍在研究阶段且未在中国上市，因此，在设计本试验时，在中国尚无其他特定的PTH调节药物可作为对比药物。

综上所述，本项多中心、Ⅳ期研究将进一步探究西那卡塞在中国伴SHPT的MHD患者的有效性和安全性，并提供在真实环境中中国MHD患者西那卡塞治疗的信息，且为西那卡塞与其他药物联合治疗SHPT的安全性和有效性提供更多证据。

致谢 我们感谢Natalie J.Carter、 MBChB和Keyra Martinez Dunn在医学写作方面提供的支持，这项工作由协和发酵麒麟(中国)制药有限公司资助。