乳腺癌患者报告结局与生命质量的遗传因素初探

周佳丽，杨 铮* ， 万崇华 ， 梁启廉 ， 陈焕伟 ， 赵梦迪 （. 广东医科大学公共卫生学院，生命质量与心理测评干预重点实验室，广东东莞 5808；. 广东医科大学人文与管理学院/生命质量与应用心理研究中心，广东东莞 5808；. 广东医科大学附属医院，广东湛江 50；. 广东省农垦中心医院，广东湛江 500）

我国乳腺癌的发病率居女性恶性肿瘤首位[1]。乳腺癌的早期诊断和治疗可提高患者的存活率，但手术、放疗和化疗等引起的并发症和副作用[2]，可影响患者预后，而来自家庭和社会的压力还会对患者的身心健康产生不利影响[3]，严重危害其患者报告结局(patient-reported outcomes, PRO)和生命质量(Quality of Life, QOL)。目前国内外学者对PRO/QOL的研究集中于宏观疗效评价、影响因素分析及治疗方案选择上[4-6]，随着现代分子生物学技术的发展，从分子水平上研究影响PRO/QOL的易感基因成为可能。本文初步探讨影响乳腺癌患者PRO/QOL的遗传因素，为改善其PRO/QOL提供依据。

1 资料和方法

以中文检索词为：基因、基因多态性、乳腺癌、生活质量/生命质量/生存质量、健康相关生命质量、患者报告结局；英文检索词为：gene、polymorphism、breast cancer/mammary cancer/breast carcinoma、 quality of life、 health-related quality of life、patient reported outcomes等对CNKI、万方数据库、Pubmed 3个数据库的文献进行检索，检索时间由2010-2019年，了解研究乳腺癌QOL/PRO的分子遗传因素。

采用生物信息检索和文献筛选法初步确定候选的基因，但是有部分基因是与癌症相关，并不具备乳腺癌的特征性，因此经过资料再收集筛选，并向专家咨询以及核心小组讨论等方法，最终确定与乳腺癌的发生发展相关的基因与个人情感、情绪相关联的心理方面的基因，通过对这些基因的进一步研究，提出可能影响乳腺癌PRO/QOL的相关基因。

2 结果

通过题名与关键词对以上数据库中进行相关基因的检索，选取2010年至今的文献，并对核心、CAS、CSCD以及Pubmed中英文文献进行初步统计，如表1所示。再根据其中文献进行初步研究，发现与乳腺癌PRO/QOL相关基因很多，影响乳腺癌的发生发展、恶性转移、预后以及患者的情绪变化的基因均可能影响其PRO/QOL，详见表2。

3 讨论

3.1 乳腺癌发生发展相关基因

在与乳腺癌相关的众多易感基因中，BRCA1和BRCA2是家族性乳腺癌的罪魁祸首。根据意大利癌症登记[7]，2016年在意大利有5 200名妇女接受了乳腺癌和卵巢癌的诊断，其中有5%～7%的乳腺癌病例是由遗传因素引起的，其中25%归因于BRCA1和BRCA2基因的突变。 BRCA1基因位于人类17号染色体q21，总长约100 kb。作为一个抑癌基因，主要功能有很多，如抑制细胞生长、修复DNA损伤和凋亡、调节基因转录、调控细胞周期、蛋白质泛素化以及维持基因组稳定性等。而BRCA2定位于人类染色体13q12上，作用较为单一，主要在转录水平上调节基因表达以及DNA损伤修复、中心体功能等，通过精确参与RAD51的成丝过程而发挥修复作用[8]。BRCA1和BRCA2在家族性及散发性乳腺癌、乳腺良性病变中, 都有不同程度的变异，因此与家族性及散发性乳腺癌的发生发展过程有着重要联系[9]。

表1 2010-2019年乳腺癌相关基因的文献分布 (篇)

PTEN基因位于染色体10q23.3上，总长约120～150 kb。PTEN编码一种双特异性的蛋白磷酸酶，是具有双重磷酸酶活性的抑癌基因，调节PI3K/Akt 凋亡通路，通过去磷酸化发挥调节细胞生长[10]。除此之外，去磷酸化FAK及Shc、抑制MAPK/ERK信号途径、阻止细胞迁移、抑制肿瘤的侵袭转移[11]。因此该基因突变与乳腺癌的发展和预后密切相关。

TP53基因定位于染色体17p13.1上，长约20 kb的抑癌基因。突变多为错义突变，改变氨基酸序列，并且突变蛋白失去其结合DNA特定位点的能力。Li-Fraumeni 综合征是一种癌症倾向综合征，与早期乳腺癌、肉瘤和儿童的肾上腺皮质、脑还有其他方面的肿瘤密切相关[12]，其综合征的女性患者的整体癌症患病风险性会明显升高。

表2 可能影响乳腺癌PRO/QOL的基因及其可能的作用机理

p16抑癌基因位于人染色体9p21上，通过结合到细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6来参与调节细胞周期的调控并抑制蛋白激酶的活性[13]，从而抑制细胞增殖和控制细胞生长和分化。该基因一旦发生失活如基因突变、纯合缺失以及启动子区域的5’-CpG岛的甲基化，就会诱导乳腺癌的发生与发展。

Rb抑癌基因位于人染色体13q14上，该基因与p16基因一样调控细胞周期。基因表达产物Rb蛋白参与调节细胞周期，以失活的磷酸化和活化的脱磷酸化形式存在，抑制细胞从G1期进入S期，一旦异常表达，抑制作用消失，细胞不能维持正常的分裂和增殖，从而诱导了肿瘤的产生、发展和转移。

cyclin D1基因定位于人染色体11q13，编码cyclin D1蛋白。cyclin D1通常在正常的食管黏膜中低表达，主要分布于基底层和棘细胞层。cyclin D1蛋白通过结合并激活CDK4和CDK6激酶，磷酸化Rb，解除Rb对E2F的抑制作用，启动DNA的合成，使细胞周期由G1期过渡到S期[14]。若 cyclin D1过度表达，则G1期缩短，失去对细胞周期调节的控制，严重影响细胞的生长增殖。

Bcl-2基因定位于人染色体18q21.3，是一种原癌基因。作为凋亡抑制基因，抑制肿瘤细胞的凋亡及细胞色素C从线粒体的释放，影响细胞跨膜转运和细胞的寿命，干扰DNA的修复，增加基因的不稳定性[15]。该基因在启动子区域仅具有一个单核苷酸多态性(SNP)位点，即Bcl-2-938(C＞A，rs2279115)，可能存在C/A 核苷酸的置换，从而影响肿瘤的发生发展。

ATM基因又称共济失调性毛细血管扩张(ataxiateleangectasia)突变基因，定位于染色体11q22.3，参与监控DNA损伤与反应，是编码修复DNA特别关键的检查点激酶。其突变会使细胞检测位点出现异常，引起细胞凋亡机制的缺陷。Van der Groep[16]表明携带这种等位基因突变的杂合子未表现出共济失调性毛细血管扩张症的表型，但是罹患乳腺癌的风险会增加2～5倍。

PALB2(partner and localizer of BRCA2)基因位于染色体16p12上，该双等位基因突变会导致Fanconi贫血，增加乳腺癌的患病风险。

XRCC1基因又称X线修复交叉互补基因1(X-ray repair cross-complementing group 1)，位于染色体19q13.2上，编码蛋白与DNA连接酶Ⅲ相互作用，参与DNA碱基损伤过程以及修复DNA单链的断裂[17]。

Pokemon基因又称POK红系髓性致癌因子(POK Erythroid Myeloid Ontogenicfactor)，也称LRF(Leukemia/Lymphoma-Re-lated Factor)，定位于人类染色体19p13.3，编码产物结合DNA，补充组蛋白脱乙酰酶以及之后的染色质重构而阻遏转录过程。因此，该基因作为转录抑制因子，能够直接抑制凋亡基因或抑癌基因(如p53的失活)，影响肿瘤的发生发展[18]。

RAD51基因位于染色体15q15.1上。RAD51蛋白与DNA修复相关，传导DNA损伤信号以及调控细胞周期。RAD51C是一种新发现的与乳腺癌和卵巢癌高度相关的基因，调节细胞内同源重组，参与催化寻找同源序列、链配对和链交换的过程。在DNA损伤反应和维持基因稳定性中都起着重要作用[19]。

MGMT基因表达产物MGUT酶参与人类DNA修复过程，维持基因组的稳定性。若表达异常将导致在DNA复制、转录过程中的错误积累，破坏基因组的稳定性，导致肿瘤的发生发展。最常见的异常表达是甲基化导致的表达缺失，这与乳腺癌的恶性生物学特征密切相关[20]。

CHEK2(检查点激酶2)基因位于染色体22q12.1上，编码丝苏氨酸蛋白激酶，终止有丝分裂，修复DNA及维持基因组的稳定性，同时激活DNA损伤修复通路，起着重要的调节介导作用。突变后可导致CHEK2蛋白激酶失去活性，因此该基因在乳腺癌的发生发展中起着重要作用。

DAPK(死亡相关蛋白激酶)基因位于人染色体9q34.1上，转录成熟的mRNA，表达产物DAPK蛋白是钙离子/钙调素调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，正性调节细胞凋亡，在整个细胞凋亡系统中起着至关重要的作用。由DAPK基因启动子CpG岛的异常高甲基化引起的基因静默导致其失活，从而引起细胞生长失控发生癌变[21]。

SNP又称DNA修复基因，是引起DNA修复能力个体差异的重要原因，经罗丹[22]等研究表明乳腺癌的发病风险与SNP位点和易感基因的突变个数都和其本身危险性高度相关，突变个数越多，突变的SNP位点和易感基因的危险性越高，发生乳腺癌的可能性也就越大。

3.2 乳腺癌恶性转移相关基因

在上述影响乳腺癌发生发展的Pokemon 基因，不仅通过调控相关目的基因促使乳腺癌的发生，还在肿瘤的侵袭转移过程中继续发挥重要作用。

KRT19基因定位于染色体17q21.2上，其编码角蛋19(keratin19, KRT19/CK19)属于Ⅰ型角蛋白，特异性表达于上皮来源的细胞中。陈路嘉[23]等研究证实该基因在乳腺癌组织中表达上调，在外周血中检测出KRT19 mRNA可作为考虑乳腺癌血行微转移的参考指标。

nm23基因位于染色体17q22上，是一种恶性肿瘤转移抑制基因，通过改变微管聚合、下调G蛋白信号传导来抑制肿瘤的转移。多数研究表明乳腺癌中nm23-H1基因蛋白在乳腺癌中的表达水平与肿瘤的转移潜能呈负相关[24]，因此该基因一旦发生病变，患者发生淋巴结转移、复发的机率就会升高。

EZH2(Enhancer of Zeste Homolog 2)属于PcG(Polycomb Group)基因家族，定位于人染色体7q35，参与转录抑制，下调多个靶基因的表达，可促进乳腺癌的进一步侵袭转移。此外进一步研究EZH2基因对于早期发现乳腺癌，确定恶性肿瘤和预后具有重要的临床意义。

c-erbB-2(HER-2/neu)定位于17号染色体q11.2～12，编码具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体。具有细胞内酪氨酸激酶活性和细胞外连接结合区域，通过细胞信号转导途径抑制细胞凋亡，与细胞增殖增加、细胞生存、侵袭性和转移性、抗原活性增加等密切相关[25]。因此这些患者通常表现为生存率低、病情进展迅速、恶性程度和转移性高。

Maspin基因定位于染色体18p21，编码丝氨酸蛋白水解酶抑制剂。主要功能是抑制组织型纤溶酶原激活物(tPA)的活性，减少肿瘤细胞从原发灶脱落，增强乳腺癌细胞的同质黏附，抑制肿瘤转移和血管生成，增强癌基因活性，抑制药物诱导的凋亡[26]。因此，maspin在肿瘤细胞的运动、侵袭和新血管形成等环节中都发挥着重要的作用。

3.3 乳腺癌预后相关基因

超过一半的癌症患者存在p53基因突变，而在乳腺癌患者中，20%～35%可以检测到p53的突变体。具有p53基因突变或缺失的肿瘤细胞不能发生细胞凋亡，增加了肿瘤细胞对放疗或化疗药物的抵抗性和耐药性[27]。因此该基因的异常表达与乳腺癌发生、复发和预后不良有着十分密切的联系。

c-erbB-2(HER-2/neu)基因除了对乳腺癌的恶性转移有重要作用之外，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗DM1等靶向药物对于治疗阳性HER-2转移性乳腺癌患者具有更好的疗效和生存优势，新辅助化疗加用HER-2靶向药物治疗能有效的降低肿瘤分期、术后局部复发率以及抑制外周微小病灶[28]。

乳腺癌细胞因子相关的基因多态性被认为是潜在的危险因素。白细胞介素类、肿瘤坏死因子(TNF)等相关基因以及非转录区域的一些单核苷酸多态性，如TNF-α中的-308G/A，-819C/T，-627C/A，IFN-γ基因内部的+874T/A等，可能会导致细胞因子差异性的产生，从而影响患者的预后。

GSTP1(谷胱甘肽-S-转移酶P1)基因的表达产物属于代谢酶家族，参与代谢、解毒等，防止细胞DNA损伤和抑制癌变，消除入侵机体的有毒物质。有研究表明乳腺癌中GSTP1基因甲基化，导致其表达沉默，预示着乳腺癌患者预后不良[29]，并且GSTP1甲基化与乳腺癌患者的肿瘤大小及淋巴结转移密切相关。

细胞色素P450基因(CYP)定位于位于人染色体10q24.3-ter，是一种重要的氧化代谢酶，编码二甲基亚硝胺D-脱甲基酶。参与内源性底物和外源性化合物的生物转化，在药物代谢中起主要作用，其基因的多态性对于乳腺癌药物治疗呈现明显的差异。

3.4 情绪行为相关基因

裘佳佳等[30]使用乳腺癌病人生命质量测定量表(FACT-B)对76例乳腺癌病例进行BRCA1/BRCA2的基因检测，发现该基因突变的乳腺癌患者大多会产生一种负性情绪，会让病人在康复期陷入心理困扰。

乳腺癌的发生发展是一个多基因、多因素、多阶段的复杂累积过程，主要是因为多种原癌基因的异常激活及抑癌基因的异常失活。异常表达的相关基因也有可能成为检测乳腺癌的分子标志物，但仍然需进一步探索论证。QOL/PRO目前来说已经成为一种评价手术方法、治疗方案的选择，是治疗效果、护理质量、康复状况、抗癌药物疗效评价以及药物有效率的重要指标和基本尺度。因此了解基因、乳腺癌以及生命质量三者之间的相互联系，也能为协助乳腺癌的早期诊断、早期治疗及疗效检测、预后评估等方面有新的突破，提供更为合理的科学依据，并进一步提高患者的生存率和满意度。

概而言之，对乳腺癌发生、发展有影响的基因有：BRCA1/BRCA2、P16、Rb、cyclin D1、PTEN、TP53、 PALB2、 DAPK、 Bcl-2、 SNP、 ATM、XRCC1、CHEK2、RAD51、Pokemon、MGMT；对恶性转移有影响的基因有：Pokemon、KRT19、nm23、c-erbB-2、EZH2、Maspin；对预后有影响的基因有：p53、c-erbB-2、细胞因子基因、GSTP1、CYPP450；对个人情绪行为有影响的基因有：BRCA1/BRCA2。其中p53基因既影响乳腺癌患者的发生发展，也对患者的预后有一定的作用；BRCA1/BRCA2基因对肿瘤的发生发展以及患者的情绪都有影响；c-erbB-2基因在肿瘤的恶性转移和治疗预后也有较为重要的作用；GSTP1基因主要影响乳腺癌的预后，但甲基化后与淋巴结转移也密切相关。