换血在儿童高白细胞血症百日咳患者治疗中的作用

甘 川 吴小英 许红梅 张祯祯

重庆医科大学附属儿童医院感染科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室（重庆 400014）

百日咳是由百日咳鲍特菌引起的呼吸道传染病，虽然目前百白破疫苗广泛接种，但每年仍有较多重症百日咳患者，部分可导致死亡，尤其是婴幼儿人群。目前研究认为，高白细胞血症是百日咳疾病严重程度的相关因素及死亡危险因素[1]。目前较多研究发现，白细胞（WBC）计数＞50×109/L 患者的死亡风险几乎是正常儿童的10倍[2]。WBC更高时，患者发生重症及死亡的风险更高，降WBC 措施可能是一种有效的治疗方法。有研究认为换血治疗不仅可以降低WBC，也可同时降低百日咳毒素水平[3]。有关换血治疗在百日咳治疗中的作用以及对百日咳患者病情及预后的改善目前尚无系统研究。本研究对2018年1月—2019年12月重庆医科大学附属儿童医院收治的WBC最高值＞50×109/L 百日咳患儿的临床资料进行分析，探讨WBC最高值＞50×109/L时换血治疗的作用以及时机。

1 对象及方法

1.1 研究对象

选择2018 年1 月1 日至2019 年12 月31 日住院治疗的72 例WBC 最高值＞50×109/L 的百日咳患儿为研究对象。入选标准：①起病年龄≤18岁；②符合百日咳确诊标准[4]，即在符合各年龄段临床诊断标准的基础上，具备百日咳杆菌PCR 阳性（鼻咽拭子或口咽拭子或痰标本）或百日咳杆菌培养阳性（鼻咽拭子）之一者，即为百日咳确诊病例；③整个病程期间至少1次血常规WBC ＞50×109/L；④排除发病前有心功能不全、支气管肺发育不良等心肺脏器严重基础疾病，及有重度营养不良、恶性肿瘤者。

1.2 方法

通过住院电子病历系统，回顾性收集患儿性别，发病年龄，发病到入院时长，住院时长，是否发生重症肺炎、心脏衰竭、呼吸衰竭、百日咳脑病，多次血常规中WBC 最高值、WBC 最高时病程（发病至WBC升至最高值时间）、WBC 由最高降至≤20×109/L 时长、WBC 下降速度（WBC 由最高值首次下降至≤20×109/L速度），咳嗽缓解时病程，心脏超声结果（评估是否有肺动脉高压），是否换血治疗及出院时状态（死亡或存活）等临床资料。

根据患儿治疗过程中是否经换血治疗分为换血组和非换血组。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或校正χ2检验或Fisher精确概率法检验。绘制ROC曲线，评估所有患儿以及非换血组WBC最高值对于百日咳死亡的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及临床表现

符合入组条件患儿共72例，包括非换血组55例，换血组17例；男24例，女48例，男:女为1:2；发病年龄为12 天～5.6 岁，其中≤1 岁54 例，～2 岁15例，～3岁1 例，＞3 岁2 例。非换血组死亡5 例，均为女性；换血组死亡7例，6例为女性。

与非换血组相比，换血组患儿发病到入院时长更短，重症肺炎、心脏衰竭发生率更高，WBC 最高值更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组间WBC 最高值分布差异有统计学意义（P＜0.01），换血组WBC最高值≥70×109/L的比例较高。见表1。

2.2 患儿换血效果比较

换血组与非换血组之间WBC 由最高降至≤20×109/L 的时长以及咳嗽缓解时间差异均无统计学意义（P＞0.05）。而换血组中WBC 最高值≥70×109/L患儿的WBC下降速度大于非换血组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 死亡情况分析

换血组17 例中有7 例死亡，病死率41.2%；非换血组55 例中有5 例死亡，病死率9.1%。换血组病死率明显高于非换血组，差异有统计学意义（χ2=7.45，P=0.006）。

绘制两组病死率变化曲线，发现WBC＜70×109/L时，换血组病死率高于非换血组；当WBC≥70×109/L时，换血组病死率低于非换血组。随着WBC增高，两组间病死率差异越明显。见图1。

图1 换血组与非换血组病死率变化曲线

2.4 WBC最高值对死亡的预测价值

绘制ROC 曲线发现，72 例患儿WBC 最高值预测百日咳死亡的最佳临界值为70.33×109/L，预测死亡的灵敏度75%，特异度80%，AUC=0.800（95%CI：0.646～0.954，P＝0.001）。见图2。进一步分析非换血组WBC 最高值预测百日咳死亡的ROC 曲线发现，非换血组最佳临界值为71.9×109/L 时，预测死亡的灵敏度80%，特异度90%，AUC=0.892（95%CI：0.736～1.000，P＝0.004）。见图3。

表1 72例百日咳患儿临床资料

表2 百日咳患儿换血与非换血组对比

图2 72 例百日咳患儿WBC 最高值预测死亡ROC 曲线

图3 非换血组患儿WBC 最高值预测死亡ROC 曲线

3 讨论

95%百日咳患者来自于发展中国家，其病死率高达3%[5]。我国作为发展中国家，每年有大量儿童感染百日咳细菌发生重症甚至死亡，尤其是婴幼儿。本研究中婴儿占75%，说明绝大部分高白细胞血症百日咳患儿为1岁以内婴儿，这也与文献相符[6-7]。既往研究发现，百日咳患儿男性与女性存在差异，女性病死率高于男性[8-9]。本研究中72例患儿以女性为主（66.7%）；而在12例死亡病例中11例为女性，占91.7%，与既往报道相符。但也有研究发现不同性别间重症及死亡并无明显差异[10]。

百日咳患儿WBC 增高且以淋巴细胞增高为主是一重要的临床特征。研究发现，外周血WBC 增高可使血液黏度增高，肺血管阻力增加，导致肺动脉高压和血流动力学衰竭，最终患儿可因低氧血症和难治性休克死亡[11-12]，尤其是在高白细胞血症患者中。百日咳患儿尸检发现，肺小动脉、静脉和淋巴管中可见到白细胞在管腔聚集[12-13]。对于高白细胞血症患者快速有效的降白细胞措施可能是有效的治疗方式。目前对百日咳高白细胞血症患儿降白细胞措施贫乏，主要有白细胞单采术及换血治疗。白细胞单采术受限于专业要求及实施过程中的严重不良反应[14]，目前临床罕有使用。换血治疗作为一种新生儿高胆红素血症降黄疸措施在临床广泛应用，具有良好的临床疗效及安全性，但其在高白细胞血症百日咳患者治疗中的应用也是近年才逐渐得到关注，目前相关研究比较分散，无多中心、大样本量的研究数据。有学者总结2004—2017 年国内外报道的56 例百日咳患儿资料发现，换血患儿WBC在（45～135.4）×109/L之间，起病年龄15天～17个月，换血患儿病死率32.1%[15]。本研究中换血组患儿WBC 在（51.06～147.16）×109/ L 之间，起病年龄30天～11个月，病死率为41.2%；两组年龄相 仿，但无新生儿百日咳换血病例，病死率高于既往研究。但因既往研究为分散病例总结报道，无统一换血指征、换血条件及相同操作流程等，对比性不强。但研究数据均表明，高白细胞血症患儿换血治疗后生存率均 大于50%，尤其是对于极端高白细胞血症百日咳患儿。

本研究发现，WBC 最高值在（50～70）×109/L时，换血组病死率高于非换血组，考虑换血组中患儿重症肺炎、心力衰竭、肺动脉高压及其他并发症发生率均明显高于非换血组。WBC 最高值≥70×109/L时，非换血组病死率开始逐渐增高。到WBC 最高值≥90×109/L时，病死率已为100%，提示百日咳患儿WBC最高值≥90×109/L时，若不采取有效降白细胞处理，患儿均可能死亡。WBC最高值≥70×109/L，换血组患儿病死率基本保持在一个比较稳定的水平且均＜50%，提示达到换血标准的百日咳患儿换血治疗后能够达到50%以上的存活率。对比两组数据进一步发现，WBC≥70×109/L的百日咳患儿采用换血治疗后可明显降低死亡风险。提示WBC≥70×109/L时，即使不伴有呼吸、心率等异常，也可能是必须行换血治疗的指征；WBC在（50～70）×109/L的百日咳患儿，除需考虑WBC外，应同时结合呼吸、心率及并发症等综合因素以决定是否行换血治疗。

本研究通过绘制ROC曲线，分析所有患儿以及非换血组患儿WBC最高值对于百日咳死亡的预测价值，发现WBC ≥71.9×109/L 可能是患儿必须采取换血治疗的指征。对比两组病死率变化曲线发现，换血组病死率基本可维持50%以下水平，而无论WBC 处于何种水平，非换血组病死率随着WBC 水平增加呈递增变化，提示换血治疗对高白细胞血症患者预后改善具有积极作用，尤其是WBC≥71.9×109/L时。

本研究评估百日咳治疗效果发现，换血组和非换血组WBC 由最高降至≤20×109/L 时长以及咳嗽缓解时病程没有明显差异，说明换血治疗对WBC 恢复至安全水平的时间以及患者痉挛性咳嗽改善效果不显著，但因本研究样本量不大，结果有待进一步观察。本研究中WBC 下降速度在两组间差异有统计学意义（P=0.003），说明换血治疗是一种有效的降低白细胞措施，对白细胞下降有明确作用。进一步分析发现，不同白细胞水平时，白细胞下降速度存在差异，在WBC为（50～70）×109/L时，两组患儿白细胞下降速度无显著差异，而WBC≥70×109/L时，换血组白细胞下降速度显著快于非换血组。提示WBC≥70×109/L时，换血治疗是一种有效降低WBC 治疗措施，可明显降低患儿病死率，改善预后。

本研究显示，换血治疗是一种有效的降白细胞措施，换血组WBC 下降速度明显高于非换血组，但换血与非换血组痉挛性咳嗽缓解时间、WBC 由最高值降至≤20×109/L 时长，以及住院时长均无显著差异，说明临床改善并不显著。本研究发现WBC最高值≥70×109/L 时，换血治疗可明显降低患儿病死率，改善预后，且随WBC 增高而效果越明显。WBC ≥71.9×109/L 可能是患儿必须采取换血治疗的指征。但本研究为回顾性、样本量较小的单中心研究，存在一定局限性，有待进行更大样本、多中心、前瞻性研究进一步探讨百日咳高白细胞血症患儿换血治疗的作用。