卵巢上皮性癌中西医维持治疗的研究进展

吴晓晴，陈秋叶，卢雯平

(中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053)

卵巢上皮性癌是一种早期难以发现、复发率较高的妇科恶性肿瘤，2015年我国卵巢癌新发病例为52 971例，死亡达30 886例，其中卵巢上皮性癌占大多数[1]。维持治疗是指完成术后化疗，达到最大疗效后，再延长治疗的方法，理论基础包括尽早应用低毒药物维持治疗可减少耐药的发生；在肿瘤负荷较低时应用维持治疗，清除微小转移灶，减少肿瘤的复发、转移；高效低毒的化疗药物和靶向药物的出现使维持治疗成为可能[2]。但有学者认为，首次治疗后的间歇期能给予机体从化疗不良反应中恢复的机会，同时使化疗敏感细胞增殖，肿瘤复发后仍能取得较好的化疗效果[3]。长期维持治疗的缺点是肿瘤复发时第二次治疗效果差[4]。《中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识(2019)》[5]推荐用于卵巢上皮性癌维持治疗的药物包括抗血管生成药物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂两大类，抗血管生成药物主要指贝伐珠单抗，PARP抑制剂主要是奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利。

中医对于卵巢上皮性癌有独特的认识，《医林改错》有言：“无论何处，皆有气血。气有气管，血有血管。气无形不能结块，结块者，必有形之血也”，中医认为卵巢上皮性癌不离气虚、寒凝、血瘀、痰结、癌毒，经过手术和化疗，患者常处于正气亏虚，余毒未清的状态，在维持治疗中提倡辨病和辨证相结合，扶正攻邪兼施，根据正邪关系调整用药[6]。卵巢上皮性癌的中医药维持治疗是一种多途径、多层次及多靶点的整体综合治疗方法，经过多年的临床实践发现其在提高生存质量、延长生存期方面具有优越性[7]。现对卵巢上皮性癌中西医维持治疗进展进行综述。

1 抗血管生成药物

血管内皮生长因子是血管生成的一个重要分子。血管内皮生长因子可与内皮细胞等靶细胞上的血管内皮生长因子受体1或2结合，启动受体上酪氨酸激酶信号通路的级联反应，促进内皮细胞的迁移、增殖和分化。抗血管生成药物主要从信号转导途径的不同部位阻断血管生成，抑制酪氨酸激酶信号通路的激活。有研究显示，卵巢上皮性癌中新生血管的生成与卵巢上皮性癌患者的预后相关[8-10]。国外有研究发现，卵巢上皮性癌肿瘤组织中微血管密度与卵巢上皮性癌患者复发转移的风险成正相关[9]。目前“共识”推荐用于卵巢上皮性癌维持治疗的抗血管生成药物是贝伐珠单抗，其他抗血管生成药物在此领域的应用还处于探索中。

贝伐珠单抗是一种人源化抗血管内皮生长因子A单克隆抗体，在卵巢上皮性癌中广泛应用。贝伐珠单抗可用于一线和二线维持治疗，在一线治疗中，贝伐珠单抗可用于高危和晚期卵巢上皮性癌患者获得完全、部分缓解或稳定后的维持治疗[11]；在二线治疗中，可用于联合化疗达到完全缓解或部分缓解后，继续进行贝伐珠单抗单药的维持治疗[12]。ICON7 试验[11]将患有高风险卵巢上皮性癌一线治疗接受标准化疗的患者作为对照组，试验组在此基础上联用贝伐珠单抗维持治疗，结果显示，维持治疗中位无进展生存期(progression free survival，PFS)较单纯化疗患者延长了1.7个月，两组总生存期(overall survival，OS)比较差异无统计学意义。然而在高复发风险患者的分层分析中，维持治疗组中位PFS延长了4.4个月，OS延长了7.8个月[13]。GOG-0218试验[14]研究了贝伐珠单抗对晚期卵巢上皮性癌患者一线维持治疗的疗效和安全性，结果显示贝伐珠单抗联合化疗与仅接受化疗的患者相比未有明显获益，贝伐珠单抗维持治疗患者的PFS明显长于仅化疗的患者(14.1个月比10.3个月)，三组患者OS比较差异无统计学意义。OCEANS试验[15]研究了铂敏感复发卵巢上皮性癌患者在使用吉西他滨、卡铂联合贝伐珠单抗治疗后应用贝伐单药维持治疗的疗效和安全性，结果显示贝伐珠单抗维持治疗与仅接受化疗患者相比，PFS延长了4个月，未延长OS[16]。GOG-0213试验[17]研究了铂敏感复发卵巢上皮性癌患者使用紫杉醇、卡铂联合贝伐珠单抗治疗后应用贝伐单药维持治疗的疗效和安全性，结果显示贝伐珠单抗联合化疗并维持治疗组患者的OS延长了5.3个月，PFS延长了3.4个月。目前多项贝伐珠单抗联合PARP抑制剂用于卵巢上皮性癌一线维持治疗的临床试验正在进行中，根据PAOLA-1试验[18]结果，贝伐珠单抗联合奥拉帕利用于初治晚期卵巢上皮性癌的一线维持治疗，已纳入美国食品药品管理局优先审查。我国尚未批准贝伐珠单抗用于卵巢上皮性癌的适应证，高昂的费用和用药安全限制了其在国内的应用。一项经济学研究表明，不建议贝伐珠单抗一线维持治疗作为优选方案[19]。

贝伐珠单抗常见的不良反应是高血压、中性粒细胞减少和疼痛[20-21]。有研究者对应用ICON7的结果数据进行生存质量分析时发现，使用贝伐珠单抗进行维持治疗会降低患者的生活质量，随访54周后，应用贝伐珠单抗维持治疗的患者中约有56%(250/444)生活质量提高达10%，未应用贝伐珠单抗的患者中则有66%(221/333)达到这一数据[20]。在使用该药前应全面筛查患者基础疾病，用药过程中密切监测药物不良反应，及时考虑并处理该药的不良反应，患有高血压、术后愈合期、消化道溃疡、肾功能不全的患者应慎用此药。以上研究表明，贝伐珠单抗只在高复发风险的卵巢上皮性癌患者中延长OS，优势人群为手术病灶残留量大的Ⅲ、Ⅳ期患者、复发且进展快的患者、合并腹水的患者、接受新辅助化疗的患者，因此需要结合患者临床情况进行权衡。

2 PARP抑制剂

PARP在DNA修复途径中起关键作用，作为DNA损伤的分子感受器，PARP可以识别和结合DNA断裂的位置，激活和催化受体蛋白聚二磷酸腺苷核糖化参与DNA修复过程。研究发现，PARP抑制剂对具有乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突变的肿瘤细胞高度敏感，促进了PARP抑制剂应用于DNA修复缺陷型癌症[22-25]。DNA单链损伤的修复过程被药物抑制，单链损伤可在复制过程中转化为双链损伤，同源重组可修复双链损伤。肿瘤细胞中存在的同源重组修复缺陷使双链损伤不可修复，PARP抑制剂和同源重组修复缺陷将导致肿瘤细胞的合成致死[26]。PARP抑制剂还可捕获DNA上的PARP，形成PARP抑制剂-DNA复合物，干扰DNA的复制[27]。此外，PARP抑制剂还能增强烷化剂对DNA的损伤作用[28]。PARP抑制剂适用于铂敏感复发性卵巢上皮性癌的二线维持治疗和用含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解，胚系或体系BRCA突变的卵巢上皮性癌患者的一线维持治疗。

2.1奥拉帕利 奥拉帕利是全球首个上市的PARP抑制剂，目前对其研究相对充分。Study19[29]研究了复发性铂敏感高级别浆液性卵巢上皮性癌使用奥拉帕利维持治疗的疗效和安全性，结果表明PFS延长了3.6个月；亚组分析显示，奥拉帕利降低了患者的疾病进展风险，在BRCA突变患者中，PFS延长了6.9个月；在BRCA基因野生型的患者中，PFS延长了1.9个月。长期随访数据提示，奥拉帕利组有13%(18/136)的患者OS超过5年，且对治疗的耐受性良好。但是基于58%成熟度的数据分析，该药在各个亚组分析中均不能延长OS[30]，提示该药能延缓复发性铂敏感卵巢上皮性癌的进展。Ⅲ期临床试验SOLO2[31]纳入具有胚系BRCA突变的铂敏感复发性卵巢上皮性癌患者，接受奥拉帕利维持治疗的患者PFS较接受安慰剂的患者显著延长，中位PFS分别为19.0和5.5个月，提示该药用于BRCA突变的复发患者能显著延缓病情进展。SOLO1试验[32]评估了奥拉帕利作为新诊断BRCA突变卵巢上皮性癌一线维持治疗药物的疗效和安全性，结果显示奥拉帕利能延长PFS，降低70%的疾病进展风险，其中中国队列的数据也表明奥拉帕利能降低61%的疾病进展风险，显著延长PFS[33]，明确了奥拉帕利在中国BRCA突变人群的一线维持治疗中的疗效。PAOLA-1研究[19]比较了奥拉帕利联合贝伐珠单抗作为一线维持治疗的疗效和安全性，结果显示，在意向性治疗人群中，联合治疗的患者PFS较仅接受贝伐珠单抗维持治疗者延长了5.5个月，BRCA突变人群中PFS延长了15.5个月，同源重组缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)阳性、BRCA野生型人群PFS延长了11.5个月，HRD阴性人群中PFS无明显差异，表明具有HRD的患者应用该药也能取得较好的效果。奥拉帕利联合西地尼布维持治疗铂敏感复发性卵巢上皮性癌的ICON-9试验、评估PARP抑制剂后复发的铂敏感卵巢上皮性癌再次使用奥拉帕利的OREO试验正在开展中。应用奥拉帕利最常见的不良反应为恶心，Ⅲ级以上的不良反应是贫血、疲劳以及中性粒细胞减少，联合贝伐珠单抗维持治疗时高血压最常见[31]，只有少部分患者因不良反应停止治疗，不降低生活质量。奥拉帕利更倾向于在外周血中聚集，这可能是奥拉帕利胃肠道不良反应最多见的原因[34]。

真实世界研究也表明奥拉帕利在复发性卵巢上皮性癌维持治疗中具有一定疗效。韩国一项研究纳入了100例携带BRCA突变的铂敏感复发性卵巢上皮性癌患者，使用奥拉帕利维持治疗，中位PFS达到了14.6个月，中位OS尚未报道[35]。意大利一项研究显示，234例携带BRCA突变的铂敏感复发性卵巢上皮性癌患者使用奥拉帕利维持治疗后，中位PFS为14.7个月，亚组分析结果显示，基线糖类抗原125正常、仅接受过二线化疗以及化疗后达到完全缓解的患者中位PFS更长[36]。欧洲一项研究纳入了115例BRCA突变的复发卵巢上皮性癌患者，中位 PFS为12.7个月[37]。中国澳门一项研究中，14例晚期高级别浆液性卵巢上皮性癌患者应用奥拉帕利维持治疗，接受过二线化疗的患者中位PFS为9个月，接受过大于或等于三线化疗的患者中位PFS为10个月[38]。目前，奥拉帕利已在我国获批用于铂敏感复发性卵巢上皮性癌和有BRCA突变的新发卵巢上皮性癌的维持治疗，并已进入我国医保目录，为其在我国广泛应用提供了便利条件。

2.2尼拉帕利 尼拉帕尼生物口服利用度好,大鼠体内为41%，其S构型细胞活性和BRCA选择性较高，对有无BRCA突变的铂敏感复发性卵巢上皮性癌均有效，且HRD阳性的患者疗效与BRCA突变的患者接近[39]。ENGOT-OV16/NOVA试验[32]研究人群为具有胚系BRCA突变，或铂敏感，或两者均有的复发性卵巢上皮性癌患者，结果表明，尼拉帕利维持治疗组患者PFS延长了15.5个月，在非胚系BRCA突变且具有HRD的人群中PFS延长了9.1个月，非BRCA突变且无HRD的人群中，尽管疗效不如BRCA胚系突变和非胚系BRCA突变且具有HRD人群，但PFS亦延长了3.1个月。ENGOT-OV26/PRIMA[40]评估了尼拉帕利用于晚期卵巢上皮性癌患者一线维持治疗的疗效和安全性，结果显示，无论BRCA和HRD是否阳性，患者均能在尼拉帕利维持治疗中获益，总人群的PFS延长了5.6个月，BRCA突变群体PFS延长11.2个月，HRD组PFS延长11.4 个月，HRD阴性的患者PFS延长了2.7个月，OS的数据尚不成熟，但已具有延长的趋势。尼拉帕利联合贝伐珠单抗对晚期卵巢上皮性癌一线维持治疗的OVARIO试验、PD-1联合尼拉帕利维持治疗晚期初治卵巢上皮性癌的FIRST试验、基于中国人群的一线维持治疗临床试验PRIME和用于铂敏感复发患者维持治疗的临床研究NORA试验目前均在进行中。ENGOT-OV16/NOVA试验[32]和ENGOT-OV26/PRIMA[40]报道的Ⅲ级以上不良事件为血小板减少、贫血和中性粒细胞减少[41]，可基于体重和血小板计数使用个性化用药方案，在不影响疗效的前提下减少不良反应[40]。

无论BRCA是否突变，尼拉帕利均能延长患者的PFS。HRD阴性亚组的结果表明，尽管在特定人群中BRCA突变状态和HRD状态可能提供有关潜在疗效的重要信息[32]，但这些生物标志物可能不足以准确预测铂敏感患者能否从尼拉帕利治疗中获益。目前，该药已在我国批准上市，用于经含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢上皮性癌患者的维持治疗。

2.3鲁卡帕利 2016年美国食品药品管理局批准鲁卡帕利作为铂敏感复发卵巢上皮性癌维持治疗用药。ARIEL3试验[42]探讨了鲁卡帕利维持治疗铂敏感复发性卵巢上皮性癌的疗效和安全性，结果按BRCA突变、同源重组缺陷、意向性人群进行分层分析，BRCA突变人群的中位PFS为16.6个月，HRD人群为13.6个月，安慰剂组为5.4个月，结果表明，鲁卡帕利可显著改善铂敏感卵巢上皮性癌患者的PFS，具有BRCA突变和HRD人群疗效更显著。MITO-25试验研究了贝伐珠单抗联合鲁卡帕利一线维持治疗晚期卵巢上皮性癌的疗效和安全性，目前正在进行中。据ARIEL3试验[42]统计，鲁卡帕利最常见的不良反应是贫血和转氨酶升高，转氨酶和肌酐的升高程度较低且呈自限性[43]，不良反应可通过调整剂量缓解，且不会增加死亡率和复发率。使用该药可发生急性髓性白血病，尽管发生率低于1%，但仍有必要在服药前与患者交代。

鲁卡帕利对PARP的抑制能力较强[27]，对BRCA突变的癌细胞细胞毒作用也较强[44]。有研究表明，口服或静脉给药对卵巢上皮性癌患者外周血淋巴细胞中的PARP具有抑制作用[45]。鲁卡帕利还能扩张血管，以增加药物在肿瘤内的聚集[46]。细胞实验表明,鲁卡帕利对26个不同人卵巢癌细胞系呈浓度依赖性抗增殖作用[47]。

PARP抑制剂的应用从复发患者维持治疗和挽救治疗提前到一线维持治疗，从单药治疗到联合其他药物治疗，临床适应证从要求BRCA突变到铂敏感、HRD患者，PARP抑制的适应证不断拓宽，受益人群不断扩大，愈来愈趋向于维持治疗的全病程覆盖，试验结果也备受瞩目，在今后的卵巢上皮性癌治疗中，PARP抑制剂的应用会更广泛，研究会更完善。

3 中医药维持治疗

中医药作为卵巢上皮性癌的维持治疗方法历史悠久，在我国患者中接受度较高。一项分析73例卵巢上皮性癌患者影响预后因素的研究，通过比较生存期≥3年和<3年患者的影响因素，发现服用中药维持治疗是延长患者生存期的有利因素，且与服用时间有关，在生存期≥3年的患者中，累计服用中药1年以上的患者明显多于生存期<3年的患者[48]。卢雯平等[49]报道了一项纳入161例晚期卵巢上皮性癌使用中药维持治疗的临床研究，结果显示使用中医维持治疗组的中位复发时间为18个月，未使用中药组中位复发时间为16个月。在40例晚期卵巢上皮性癌患者中使用中药后调节性T细胞 CD4+CD25+、CD8+CD28-较治疗前降低，细胞毒T细胞CD8+CD28+较治疗前升高，说明中药部分抑制了免疫逃逸，能影响免疫系统的调节作用[50]。另一项研究纳入了125例晚期卵巢上皮性癌患者，其中试验组使用益气活血解毒方维持治疗，结果显示试验组PFS延长了2.5个月，且生存质量较高[51]，提示中药不仅能延长患者生存期，还能提高生存质量。一项研究为探究中药治疗的优势人群，纳入了300例气虚血瘀型晚期卵巢上皮性癌患者，结果显示中药效果好的患者(PFS>24个月)和中药效果差的患者(PFS<24个月)部分单核苷酸多态性位点和信使RNA比较差异有统计学意义[52]，提示基因差异可能是造成患者对益气活血解毒方敏感性不同的原因，进一步研究显示其疗效可能与抑制促分裂原活化的蛋白激酶3及与免疫通路相关的人类白细胞抗原-DOA、CD40、杀伤细胞免疫球蛋白样受体2DL3靶基因有关[53]。一项纳入330例Ⅲc期卵巢上皮性癌患者的随机对照试验表明，服用汤剂益气活血解毒方6个月能显著提高卵巢癌患者生存质量测定量表评分，PFS延长了3个月[54]。有研究对87例卵巢上皮性癌患者进行了回顾性分析，患者自主选择诊疗方式下，选择中医药干预时临床分期相对较晚,生存状况有所下降，中医药治疗是延长患者生存期的有利预后因素[55]。

非临床研究也证明了中药的抗肿瘤作用。有动物体内研究发现，中药理冲生髓汤在第7～10天可延缓卵巢上皮性癌的生长，在第13天达到高峰，然后逐渐降低，在无中药组卵巢上皮性癌的生长速度仍在增加；镜下可见大量肿瘤细胞凋亡，淋巴细胞浸润增加，间质纤维组织明显增生[56]。理冲生髓汤的有效成分能提高化疗患者血液中CD4和CD4/CD8的表达水平，增强自然杀伤细胞活性、红细胞免疫功能和体液免疫功能[57]。

尽管抗血管生成药物和PARP抑制剂已经开始应用于卵巢上皮性癌的维持治疗，并显示出一定的效果，但5年生存率仍不足40%，且因价格昂贵和伴随高血压及贫血等不良反应限制了其在临床上的使用。中医药在卵巢上皮性癌维持治疗中应用广泛，经临床和基础研究表现出了一定的疗效，为患者提供了更多的选择。

中医药在维持治疗阶段还可与现代医学药物联用，缓解药物相关不良反应。药物相关的高血压，可在辨证基础上加天麻、菊花、夏枯草、杜仲等平肝熄风降压[71]；疼痛可加延胡索、姜黄、全蝎、枳实等行气活血，抗癌止痛[72]；PARP抑制剂引起的骨髓抑制可加八珍汤、当归补血汤等补气生血[73]；胃肠道不良反应可加橘核、乌药、砂仁、竹茹、焦三仙等理气和胃，开胃降逆[74]；转氨酶升高可加田基黄、垂盆草、栀子、茵陈等清热化湿利胆[75]。

4 小 结

维持治疗拓宽了常规治疗的思维，对以往中晚期卵巢上皮性癌采取化疗，缓解后观察随访联合中医药治疗，确诊复发后再治疗的模式做出了改变[76]，是卵巢上皮性癌治疗史上的转折点，但实际临床疗效还有待长期的临床验证。西医维持治疗药物机制明确，经过大样本随机双盲对照试验的验证，但获益人群局限；中医药维持治疗能提高患者生存质量，延长生存期，具有全身兼顾局部的综合性治疗优势，但获益人群不明确，机制尚不清楚。现代医学维持治疗药物的迅速发展对以往的中医药维持治疗模式提出了挑战，还需要进一步研究明确中医药维持治疗的获益人群，探索中药抗癌的机制，提高临床疗效。