基于CiteSpace的秀丽隐杆线虫衰老研究可视化分析

王丹丹，胡元会，石晶晶，石树青，程艳玲

(1.中国中医科学院广安门医院心血管科,北京100053； 2.陕西中医药大学第一临床医学院中医系,陕西 咸阳 712046；3.中国中医科学院广安门医院南区科教处,北京 102618)

衰老是生命体的必经过程，表现为结构退行性变、功能衰退、适应性和抵抗力减退等[1]。衰老亦可以简单地定义为生理完整性的丧失和功能受损[2]。为了减少衰老对人的影响，深入探索衰老的机制对防治相关疾病具有重要意义。秀丽隐杆线虫作为模式生物被广泛应用于衰老机制的研究。人们在线虫体内发现了60%～80%的人体疾病相关基因[3]，这为研究人类的衰老奠定了理论基础。

目前有众多国家和机构正在应用秀丽隐杆线虫作为模式生物进行衰老机制的研究，但是各个机构之间联系较少，信息交流困难，无法准确把握最新的研究热点。CiteSpace是一款信息可视化软件[4]，能够通过对文献进行计量分析和制作可视化图谱发现某领域的研究热点和前沿方向[5]。本研究采用CiteSpaceV5.4.R3软件对2004—2018年应用秀丽隐杆线虫作为模式生物以研究衰老机制的文献进行可视化分析，为后续研究工作提供理论参考。

1 资料与方法

1.1文献来源 于Web of science核心合集(SCIE)数据库中以(senility OR aging)AND(Caenorhabditis elegans OR C.elegans)为检索策略检索文献，时间跨度为2004年1月至2018年12月。以纯文本的格式导出检索结果的全记录(包含全部作者、标题、来源出版物、关键词及参考文献)与引用的参考文献。

1.2研究方法 将所导出的数据命名为“download_***.txt”保存至文件夹“data”,并且新建“project”文件夹作为导出文件夹，随后开始进行可视化分析。时间分区(Time Slicing):2004—2018，时间切片(Years Per Slice)：2年。根据不同的分析目的设置不同的节点类型。选择标准(Selection Criteria):将TOP N设置为50，剪切方式(Pruning)采用Pathfinder法[6]。

2 结 果

2.1检索结果 检索共获得2004—2018年关于衰老和秀丽隐杆线虫研究的文献3 944篇，被引频次总计202 050，H指数为196，平均引用次数51.23次。年度发文量均在120篇以上，2014年和2017年是发文高峰年，见图1。

图1 年度发文量

2.2可视化分析

2.2.1重点国家和机构分布 用软件生成国家和机构合作图谱，其中N=150，E=161(N：节点数；E：连线数)，见图2。中心性与发文量排名前5的机构和国家见表1、2，在该领域占主要地位的是美国、英国、德国。英国伦敦大学学院(UCL)是该领域的权威机构，主要研究方向为自噬与线虫衰老之间的联系。

2.2.2作者共被引情况 作者共被引图谱可以体现该领域中较有影响力的研究团队和具有潜在合作可能的作者信息，帮助各个机构建立合作关系，其中N=118，E=118，见图3。中心性最高的作者是Holzenberger M，被引频次最高的作者是Kenyon C，他们发表的文章被大量引用，在线虫衰老机制的研究中具有一定影响力，见表3。

2.2.3热点词汇分析

2.2.3.1关键词聚类分析 按中心性和出现频次排序靠前的关键词有胰岛素、磷脂酰肌醇-3-激酶、饮食限制、氧化应激。用软件对关键词采用对数似然率算法进行聚类分析，最终形成了16个聚类，见图4。其中Silhouette值(S值)是同质性的指标，越接近于1则网络的同质性越高。Modularity(M值)为网络的模块度，值越大则网络的聚类结果越好。本次聚类S值为0.599 4，M值Q为0.791 9，聚类结果较好。按每个聚类的S值由高到低排序，见表4。

2.2.3.2关键词时间线图 时间线图谱主要侧重于描述聚类之间的关系和某个聚类中关键词的历史跨度，使用软件中时间线功能分析关键词的聚类结果，见图5。

图2 国家和机构合作图谱

表1 中心性及发文量最多的前5个机构

表2 中心性及发文量最多的前5个国家

2.2.4期刊及文献共被引 运用软件进行期刊共被引分析得到N=80,E=41的可视化图谱(图6)，中心性排名前5的期刊为Science、Nature、Mech Ageing Dev、Cell、J Bio Chem；共被引频次排名前5的期刊为Nature、Science、Proc Natl Acad Sci U S A、Cell、Aging Cell。综合分析，Nature、Science、Cell发表相关文章较多。运用软件进行文献共被引分析得到N=219,E=204的可视化图谱(图7)，共被引频次最高的是Kenyon C于2010年在Nature上发表的文章，中心性排名最高者为Kapahi P于2004年在Curr Biol上发表的文章。

3 讨 论

目前，美国、英国、德国在该领域仍占主导地位。英国伦敦大学是该领域的权威机构，哈佛大学发文量最多。中国发文量为320篇，排名第四，说明我国在衰老及秀丽隐杆线虫领域有一定贡献，但是与其他国家机构缺乏合作，有待进一步提高。

图3 作者共被引图谱

表3 被引频次及中心性前5的作者

图4 关键词聚类图谱

表4 各聚类主要内容

图5 关键词时间线图谱

图6 期刊共被引图谱

在作者共被引图谱中，中心性最高的Holzenberger等[7]研究证明寿命的调节过程可能以一种非细胞自主的方式进行，而神经系统可能在其中发挥核心作用。被引频次最高的Hsin和Kenyon[8]的研究揭示了生殖状态与寿命的联系，其间产生的信号可能对生殖能力和寿命的共同进化产生影响。以上两位学者发表的文献被大量引用，他们的科研成果可为该领域的研究人员提供一定指导。

关键词是对文章内容的高度概括，是对文章主体的反映[9]。聚类分析能够根据指标间的相似程度进行类别划分，可以对多指标的数据进行分类统计[10]。分析关键词时间线图可以明确衰老领域中

图7 文献共被引图谱

秀丽隐杆线虫研究的历史，从而推测未来可能的研究方向。从时间轴上分析，2004—2006年是该领域发展的基础阶段，研究关键词为衰老基因表达、氧化应激、饮食限制、胰岛素受体等。2006—2012年是该领域发展的繁荣时期，2006年新出现关于线虫滞育的研究，2008年出现雷帕霉素受体、Sirtuin蛋白、限制诱导长寿等研究，2010年开始研究热量限制、干细胞、胰岛素抵抗，2012年的热点是线虫应激反应、氧化损伤、自噬[11]等。这些研究促进了胰岛素通路学说、线粒体呼吸链学说、自噬学说的进一步发展。2012—2018年反映了该领域近期研究现状，主要围绕抗氧化剂、蛋白质平衡、帕金森病模型、神经退行性疾病等方面展开探索，为未来的相关研究指明了方向。

本研究共被引频次最高的期刊是Nature和Science。共被引频次最多的文献为Kenyon[12]的文章，阐述了与衰老相关的基因与通路，解释了胰岛素通路、自噬及Sirtuin蛋白家族等的作用方式。中心性排名最高的文献为Kapahi等[13]的文章，认为寿命的延长取决于营养状况，阐明了雷帕霉素通路和饮食限制之间可能存在联系，奠定了该通路的研究基础。

衰老的机制主要可归纳为以下几种学说：①自由基氧化学说[14]，随着年龄的增长，人体内抗氧化酶的活性下降，无法清除产生的氧化剂，可导致蛋白质、脂类和DNA的不可逆损害，最终引起衰老[15]。②线粒体衰老学说[16]，人线粒体DNA呈环状，没有组蛋白和内含子，极易受到氧化剂的损伤发生突变[17]，而线粒体的功能稳定是维持细胞内稳态的必要条件，目前线粒体DNA受损被描述为人类病理学和衰老的标志。③端粒衰老学说[18]，端粒存在于真核细胞线状染色体末端，与端粒结合蛋白一起保证染色体的完整性和控制细胞分裂周期，其缩短程度被认为是人类和小鼠衰老最主要的机制之一[19]。④热量限制学说[20]，热量限制指在保证生物体不发生营养不良的情况下，限制每日摄取的总热量，对细胞氧化损伤具有非常广泛的保护作用，同时可增强抗氧化防御机制的作用，可以在衰老过程中保持氧化还原平衡[21]。⑤自噬学说[22]，线粒体DNA功能的年龄相关变化可能是巨噬细胞在识别、处理严重损伤的线粒体时功能障碍的结果。因此，药物刺激自噬可能抑制年龄相关的变化[23]。与这些学说相关的分子机制主要有胰岛素/胰岛素样生长因子1信号转导通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路、Sirtuin蛋白家族、促分裂原活化的蛋白激酶通路等。与可视化图谱相结合分析，该领域的主要研究方向为抗氧化剂、神经递质、自噬及热量限制等对寿命的影响，主要的研究热点有寿命控制、健康老龄化、抗氧化应激性、线粒体功能及自噬、神经退化、活性氧类、饮食控制、氧化还原调节等。

综上所述，通过对衰老研究领域中应用秀丽隐杆线虫的文献进行计量分析和可视化图谱的制作，为今后的科研方向提供了新的思路，对以秀丽隐杆线虫作为模式动物探究衰老机制的研究起到指导和推动作用。