神经白塞综合征诊治进展

陆翠，周水阳，赵迎春

(南京医科大学上海松江临床医学院，上海 201600)

白塞综合征是一种病因不明的系统性血管炎，特征为反复口腔溃疡、生殖器溃疡以及皮肤和眼部病变，并可出现血管、胃肠道及神经系统受累表现[1]。1937年，白塞综合征被首次报道，以后这类疾病被命名为白塞病，直到2018年国际上提出用白塞综合征取代白塞病的旧称[2-3]。白塞综合征存在显著的地区差异，以地中海、中东和远东地区的发病率最高，土耳其是世界上发病率最高的国家，高达420人/10万[4]。白塞综合征好发年龄为30～40岁，儿童或50岁以上患者少见[5]。5%～15%的白塞综合征患者可出现神经系统受累[6]，临床上通常将由白塞综合征直接导致的神经系统受累称为神经白塞综合征(neuro-Behçet′s syndrome，NBS)。目前白塞综合征的病因和发病机制尚不明确，有学者认为是由于遗传易感人群感染或环境因素引发的自身免疫过程并导致发病[7-8]。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B51是白塞综合征最强的遗传风险因子，在NBS中也存在较高的HLA-B51阳性率[7]，提示NBS可能与该基因有一定的相关性。现就NBS的诊治进展予以综述。

1 诊 断

1.1白塞综合征神经系统外临床表现 了解NBS的临床表现前，首先要熟悉白塞综合征的临床表现，这对诊断NBS非常重要。口腔溃疡是白塞综合征最常见的表现，见于93%～100%的患者，伴生殖器溃疡时，特异性较高[8]，皮肤病变还可有结节性红斑、假性毛囊炎、丘疹脓疱性皮损等。除皮肤黏膜病变外，眼部受累亦常见，典型眼部表现为慢性反复发作性双侧非肉芽肿性葡萄膜炎(可以是前、后葡萄膜炎或者全葡萄膜炎)，也可出现白内障、青光眼、玻璃体炎、视网膜炎等[9]。以往白塞综合征被称为口-眼-生殖器三联征，但除皮肤黏膜和眼部病变外，白塞综合征还可有其他系统表现。白塞综合征的血管病变可累及全身大小血管，包括动、静脉，以浅表静脉血栓形成和深静脉血栓最为常见，影响15%～40%的白塞综合征患者[10]。45%的患者可出现关节痛和(或)关节炎，膝关节及踝关节受累最常见[11]。胃肠道受累的患者可出现胃肠道黏膜溃疡，溃疡多见于回盲部，患者可出现恶心、腹痛、腹泻，腹泻可为血性，甚至出现消化道穿孔。耳部受累者可出现听力下降和平衡障碍。总之，白塞综合征的临床表现多样，涉及人体多个系统，患者可能广泛分布于风湿科、皮肤科、眼科等多个科室，临床医师应对具有上述多个系统表现的患者提高警惕，注意排除白塞综合征。

1.2白塞综合征神经系统受累临床表现 白塞综合征可出现神经系统受累，神经系统受累是白塞综合征致残、致死的主要原因之一。根据神经系统表现是否为白塞综合征直接引起，可将神经系统受累分为两类，即原发性或直接由白塞综合征引起(就是通常所指的NBS)和继发性或间接由白塞综合征引起[12]。NBS在所有白塞综合征患者中的发病率为5%～10%[5]，虽然发生率不高，但其高致残率和高病死率也应引起重视。根据临床和神经影像学检查，通常将中枢神经系统(central nervous system，CNS)受累的NBS分为3型：实质性NBS(parenchymal NBS，p-NBS)，表现为CNS炎症性实质病变；非实质性NBS(non-parenchymal NBS，np-NBS)，表现为以脑静脉血栓形成(cerebral venous thrombosis，CVT)为主的颅内血管病变；混合型，同时存在上述两种情况，该型临床罕见[3,5]。p-NBS根据临床病程又进一步细分为急性p-NBS和慢性进展型p-NBS[13]。急性p-NBS多急性起病，短时间内出现各种神经系统受累表现；而慢性进展型p-NBS则起病隐匿，逐渐出现各种神经系统表现，病情进行性加重，临床漏诊、误诊率高，预后不佳。头痛是NBS-CNS最常见的临床特征，除头痛外，不同类型的NBS还有不同的表现。

1.2.1p-NBS NBS中75%～80%的患者表现为实质受累，患者可表现为头晕、头痛、发热、精神错乱、人格改变、痴呆、括约肌功能紊乱、颅神经功能障碍、感觉障碍、构音困难、共济失调和偏瘫等，p-NBS病死率高，仅次于动脉瘤[7,12-13]。一项荟萃分析研究了急性p-NBS和慢性进展型p-NBS的临床特征，急性p-NBS患者多见脑膜脑炎和(或)脑干脑炎伴高热，脑脊液细胞计数升高；而慢性进展型p-NBS患者则以精神错乱、痴呆、构音障碍和共济失调更常见[13]。上述临床表现与其他神经系统疾病相比无明显特异性，因此要求临床医师在接诊这类患者时，应仔细询问有无白塞综合征典型的口腔溃疡、葡萄膜炎、生殖器溃疡等神经系统外表现，详细的病史采集及体格检查在诊断过程中至关重要。

NBS一旦累及眼部危害较大，Lamari等[14]报道显示，148例白塞综合征患者中37%出现视神经受累。在一项纳入217例NBS患者的回顾性研究中，29例(13.3%)患者出现眼部表现，包括视盘水肿(与颅内压增高相关)、视盘炎、球后视神经炎、动眼和外展神经麻痹以及视神经萎缩等，患者表现为头痛、视力模糊、视力降低、复视、视野缺损等，严重者可致失明[15]。因此，白塞综合征除常见的葡萄膜炎等眼部炎症表现外，还可影响视神经、外展神经等，NBS眼部受累有致残的可能，危害大，及时治疗是改善视力的关键。

1.2.2np-NBS 当CVT为NBS的主要表现时，也称为“血管-白塞综合征”或“血管-白塞病”，占NBS的20%，通常表现为持续数周的严重头痛[9,12]。神经系统检查可见视盘水肿，偶有外展神经麻痹，np-NBS以儿童多见，与其他引起CVT的疾病相比，NBS-CVT罕见偏瘫、意识障碍和癫痫发作，其临床差异可能是由于NBS-CVT中血栓发展较缓慢、静脉梗死比例较低等。脑动脉受累极为罕见，据报道，CNS动脉受累仅占0～12.5%，表现为动脉瘤、动脉狭窄及动脉闭塞[16]。另外，动脉缺血性脑卒中的报道也较少，Tascilar等[17]报道了1例25岁的青年男性患者，有白塞综合征病史7年，因基底动脉堵塞突发左侧肢体偏瘫，6 d后因再次头痛，复查头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示左乙状窦、远端颈内静脉及直窦血栓形成。Brenière等[16]报道了2例CVT合并动脉受累的患者，其中1例为27岁的男性，白塞综合征诊断明确，MRI提示左侧额叶出血，CT血管造影显示胼周动脉分支动脉瘤，5 d 后出现双眼复视，复查CT血管造影提示上矢状窦、右乙状窦和横窦静脉血栓形成，动脉造影显示胼周动脉血栓性动脉瘤；而另1例为20岁的女性白塞综合征患者因头痛就诊，CT血管造影提示上矢状窦及左横窦血栓形成，6个月后出现右侧大脑中动脉闭塞，3个月后再次出现颈内动脉虹吸部闭塞。np-NBS 临床少见，主要表现为CVT，罕见动脉受累者。年轻患者出现剧烈头痛、颅内静脉血栓形成，应注意排除白塞综合征CVT，积极寻找有无皮肤黏膜病变等白塞综合征依据。

1.2.3其他 在NBS中可出现“神经-精神-白塞”的精神症状，焦虑和抑郁是白塞综合征最常见的精神症状，相关报道较少，至今仅少数个案报道。van Ham等[18]曾报道1例以精神症状为首发的白塞综合征患者，患者出现行为怪异、骚扰儿童、自杀倾向、注意力无法集中、举止粗鲁和抑郁等表现，随后出现口腔、生殖器溃疡等典型白塞综合征表现。当白塞综合征患者出现精神症状时，还需注意排除药物因素，糖皮质激素是常见的导致精神症状的药物之一，而干扰素也可导致抑郁和自杀倾向[19]，用干扰素治疗的白塞综合征患者如果出现精神症状，应仔细鉴别是否与该药有关。因此，白塞综合征患者出现精神症状时需考虑NBS的可能，另外，还应注意排除药物导致的精神症状。

1.3辅助检查

1.3.1影像学 影像学在NBS的诊断中具有重要作用，其中MRI是影像学诊断NBS的金标准。在MRI上，p-NBS病变通常累及端脑/间脑连接体和脑干，脑干病灶通常较大且无明显边界，病灶可延伸至间脑，也可出现纵向广泛的脊髓病变和肿块样脑部病变，但极为罕见[20-21]。小脑病灶在急性期不常见，但可在随后的进展期以非局限病灶形式出现[5]。磁敏感加权成像中，p-NBS患者病灶中可出现小的出血灶和静脉闭塞[22]。NBS中大动脉病变少见，动脉病变主要累及脑实质外大动脉和脑实质内小动脉[23]。p-NBS急性期可在MRI上观察到脑实质内异常病灶，T1加权成像等信号或低信号，T2则为高信号；脑干萎缩是慢性期的特征表现。当患者出现慢性和进行性步态紊乱并显示上述MRI特征时，需注意与NBS鉴别，特别是在白塞综合征的高发地区。通过MRI T2加权成像可将p-NBS中脊髓受累者分为两类：“百吉饼征”型，特征是脊髓出现中央低信号，边缘高信号、伴或不伴强化异常病灶；“运动神经元”型，表现为脊髓前角细胞对称性受累。除“百吉饼征”外，脊髓病变还常见长节段病变，有时可与视神经脊髓炎病变类似，但白塞综合征患者不会出现抗水通道蛋白4抗体阳性，可以此与视神经脊髓炎进行鉴别[24]。某些p-NBS在MRI上与多发性硬化表现类似，但与多发性硬化相比NBS脑室周围和皮质(或皮质旁)病变相对少见，而脑干病变较大且可向垂直延伸；此外，白塞综合征脊髓病变在MRI上多表现为长节段脊髓中央病变，而多发性硬化则多为短的脊髓外周病变[5]。NBS-CVT头颅MRI扫描则罕见硬脑膜窦闭塞和静脉梗死，MRI静脉成像可明确CVT诊断。

1.3.2脑脊液 脑脊液检查在NBS诊断中无明显的特异性，一般p-NBS急性期，典型脑脊液表现为中性粒细胞浸润，此后可转变为以淋巴细胞为主，脑脊液蛋白水平可略高，15%～20%的患者可出现寡克隆带阳性[5]；另外，p-NBS患者的脑脊液还出现了白细胞介素-6升高的现象[13]。Belghith等[25]研究发现，与多发性硬化及其他头痛患者相比，NBS患者脑脊液中的白细胞介素-10水平显著升高。但这些结果多来自小样本队列研究，缺少大样本的数据支持。CVT患者除颅内压升高外，脑脊液无其他显著异常[26]。总之，脑脊液在NBS诊断中无明显特异性，但脑脊液中白细胞介素-6、白细胞介素-10水平升高对NBS有一定的提示意义，并可通过脑脊液与CNS感染等疾病进行鉴别。

1.3.3神经组织活检 CNS受累的病理因神经组织活检取材困难，仅有极少文献报道。Hirohata[27]曾报道3例NBS，并通过活检及尸检了解NBS的病理特征，结果发现，病理结果无明显特异性，急性或亚急性实质受累表现为血管周围炎，特征是血管周围有淋巴细胞、中性粒细胞以及嗜酸粒细胞(少数情况下)的浸润，伴或不伴坏死，且后期炎症浸润不明显，以轴突缺失和神经胶质增生为主。由于目前活检及尸检病理报道均极少，NBS的病理特点仍需要大样本的研究进一步明确。

白塞综合征患者出现神经系统表现一般在疾病诊断后的2.5～6.5年[17]，因神经系统受累的表现无明显特异性，故临床上容易出现漏诊、误诊。目前NBS诊断仍依据2013年国际专家共识诊断标准，其中，确诊NBS需要满足以下3个条件：满足国际研究小组白塞综合征诊断标准[9]；存在白塞综合征引起的神经系统症状和体征，且神经影像学/脑脊液有一项或两项相关的特征性异常；无其他疾病能更好地解释这些神经系统表现。而可能为NBS则需要满足以下2个条件中的1个，且无其他疾病能更好地解释这些神经系统表现：有白塞综合征系统表现，同时伴类似NBS特异性神经系统表现者，但未满足国际研究小组白塞诊断标准；满足国际研究小组白塞综合征诊断标准，但无NBS特异表现[28]。从上述诊断标准分析，NBS诊断的确立需符合白塞综合征的诊断，且排除其他神经系统疾病和一些系统性疾病的神经系统受累等，因此临床工作中对NBS的诊断、鉴别诊断尤其重要。

2 治 疗

针对白塞综合征，2018年欧洲风湿病联盟更新了管理意见，并提出了10项建议，其中包括对NBS的治疗推荐[3]，但目前仍缺乏针对NBS治疗的随机对照试验研究数据，治疗多依据非对照观察性研究数据及经验进行。

对于脑实质受累的患者，推荐大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)治疗。激素一般采用甲泼尼龙1 g/d，静脉注射持续7 d，然后改泼尼松龙(或泼尼松)1 mg/(kg·d)口服，持续1个月，在以后的3～6个月中激素逐渐减量，每10～15天减量5～10 mg[3,5]。急性期后，一般予免疫抑制剂(通常为硫唑嘌呤)以降低复发风险[29]。发病时即表现为严重实质受累者、给予激素和硫唑嘌呤治疗后病情持续或复发性病变者以及慢性进行性神经系统实质受累者均可使用肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗并可从中获益[30-32]。近年来，对于重症神经功能障碍及伴多系统严重受累的NBS患者，英夫利昔单抗已代替硫唑嘌呤作为一线治疗。Sfikakis等[33]报道显示，治疗2年后停用英夫利昔单抗仍可实现NBS长期缓解，因此英夫利昔单抗是严重及复发NBS患者的优先选择。但是英夫利昔单抗治疗有激活潜在结核的风险，因此应在给药前常规筛查结核，有潜伏性结核患者需给予异烟肼预防(300 mg/d)治疗6或9个月[34]。另外，也有白细胞介素-6阻滞剂(如妥珠单抗)、环磷酰胺、甲氨蝶呤和α干扰素用于NBS的报道[29,32]。陆翠等[35]曾报道1例慢性进展型p-NBS，反复排便困难伴言语不清，经大剂量激素及环磷酰胺治疗后病情好转。研究显示，使用环孢菌素A的患者神经系统受累风险增加，建议应避免应用环孢菌素A治疗有神经系统受累的白塞综合征患者，包括病情不再活动者[3]。综上所述，对于脑实质受累的患者可采用糖皮质激素和传统免疫抑制剂(首选硫唑嘌呤，也可选择环磷酰胺、甲氨蝶呤，但需注意避免使用环孢菌素A)，对于重症患者可选择生物制剂(肿瘤坏死因子-α单克隆抗体)。

急性CVT推荐大剂量激素以使病情得到快速缓解[7]，但目前尚无研究数据支持在首次发作的CVT中使用免疫抑制剂可获益，且急性CVT复发率低，因此通常不推荐使用免疫抑制剂。但可短时间使用抗凝药物，特别是对于易发生血栓的患者[3]。因白塞综合征易发生动脉瘤，因此采用大剂量激素治疗CVT患者时应慎重使用抗凝药物。

3 小 结

NBS是白塞综合征的临床亚型，是临床少见的神经系统疾病，可表现为脑实质受累和以脑静脉血栓形成为主的脑血管受累。其临床表现多样，而无特异性，可出现神经系统受累的各种症状。在实验室检查方面，脑脊液中白细胞介素-6、白细胞介素-10水平升高对NBS有一定的提示意义。MRI是影像学诊断NBS的金标准，在疾病的急性期及慢性期有不同的影像学特点。临床需有白塞综合征的特征表现，再结合神经系统症状及特异性影像学检查方可诊断。治疗多选择糖皮质激素，p-NBS多需加用免疫抑制剂，重症患者可选择生物制剂。NBS相对少见，临床认识不足，且因缺乏特异的临床表现及抗体，早期容易漏诊和误诊。NBS致残致死率高，早期识别并积极治疗，可改善预后。