DCE-MRI双室模型和IVIM模型各参数对宫颈癌的诊断价值及参数间的相关性

王雪，卢毅，宋娇，林文潇，严志汉

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 放射科，浙江 温州 325027）

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年升高且年轻化，病死率仅次于乳腺癌[1]。MR因具有良好的软组织分辨率及多方位成像等特点，逐渐成为宫颈癌影像学检查的首选[2]。由于肿瘤的产生、生长、转移及预后不仅与肿瘤的病理组织学类型、分化的高低程度有关，还与肿瘤血管产生及血流的状况有关[3]，因此肿瘤的微循环状态对临床诊断及治疗至关重要。动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）是评价组织灌注的公认方法。与传统模型相比，DCEMRI双室模型（CC）可以分别获得参数Fp、Vp、Ve及PS来评估组织的灌注情况，这对肿瘤微循环的评估及治疗效果的评价具有重大意义[4]。DWI序列已比较广泛地应用于临床及科研[5-6]，体素内不相干运动（diffusion weighted imaging introvoxel incoherent motion，IVIM）不仅可以量化组织微循环灌注情况，还可以提供水分子扩散信息。本研究运用DCE-CC模型及IVIM模型深入了解宫颈癌的微环境，探讨上述模型各生物学参数对宫颈癌的诊断价值，并评价IVIM灌注相关参数与CC各参数的相关关系。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2016年4月至2018年12月间温州医科大学附属第二医院育英儿童医院经病理确诊，并符合纳入标准和排除标准的宫颈癌患者32例。纳入标准：①患者有临床症状，经组织学检查诊断为宫颈癌；②无化学放射治疗或外科手术史；③无磁共振检查禁忌证和幽闭恐惧症。排除标准：①DCEMRI图像质量不理想，如运动伪影明显或图像不完整；②Ia期宫颈癌患者在磁共振上未见明显肿块显示。根据国际妇产科联盟子宫颈癌的分期标准[7]，纳入的32例宫颈癌患者（年龄55～83岁，平均65岁）包括16例Ib期，12例IIa期和4例IIb期，其中3例高分化，29例中分化，4例腺癌，28例鳞癌。健康对照14例（年龄30～78岁，平均53岁）。本研究获得医院伦理审查委员会批准，并取得所有患者的知情同意。

1.2 方法

1.2．1 检查方法：所有患者均行3.0 T磁共振扫描（Discovery MR 750w，General Electric，USA）。扫描范围覆盖整个盆腔。常规MRI序列包括：①轴位T1加权成像（T1-Weighted Imaging，T1WI）（TR/TE=704 ms/8 ms，层厚/间距=5 mm/5 mm，层数= 20）；②轴位、冠状位和矢状位T2加权成像（T2WI，TR/TE=3 000～4 000 ms/70～76 ms；层厚/间距= 5 mm/5 mm）；③扩散加权成像（DWI，TR/TE=2 400 ms/ 74 ms，FOV：360 mm×360 mm，矩阵：256×256，层厚/间距=5 mm/5 mm）。考虑到成像时间及估计IVIM参数的最低需求（至少需要2个大于200 s/mm2的b值估计D值，及两个小于100 s/mm2的b值充分显示最初的快速衰减），本研究共使用6个b值：0、30、100、200、400、1 000 s/mm2。IVIM的总扫描时间约为2.36 min。DCE-MRI在轴位上进行快速扰相梯度回波（fast spoiled gradient recalled echo，FSPGR）序列扫描（TR/TE=3.3 ms/1.2 ms，FOV= 252 mm×360 mm，矩阵=256×160，层厚/间距= 5 mm/5 mm，层数=6，NEX=1，翻转角11°）。在注射造影剂前，先进行翻转角为4°、8°、11°的3期T1WI扫描，用于计算T1值。然后以1.5 mL/s的速率推注对比剂Gd-DTPA 0.1 mL/kg，静脉给药后立即进行连续动态增强扫描，连续扫描180期，时间分辨率为 2 s，扫描时间为6.03 s，DCE-MRI图像由1 080幅动态图像组成。

1.2.2 图像后处理：所有的DCE-MRI及IVIM原始图像导入第三方后处理软件MItalytics（Fitpu Healthcare，PTE.LTD，Singapore）进行处理，肿瘤病灶和正常宫颈组织感兴趣区（region of interest， ROI）是由有10年以上妇科放射学经验的放射科医师结合T2WI、DWI图像在连续的DCE-MRI图像上手动选取。每个层面尽可能多的选取ROI，取病灶时避开坏死、囊变和出血区域。最终CC模型获得83个肿瘤病灶ROI，IVIM模型获得101个肿瘤病灶ROI。正常组织的ROI在远离病变的正常宫颈组织或健康对照组中手动选取（见图1）。11例患者肿块较大，不能准确选取正常宫颈组织ROI，最终CC模型获得74个正常宫颈组织ROI（32个ROI来源于21例宫颈癌患者，42个ROI来源于14例健康对照）。IVIM模型获得82个正常宫颈组织ROI（25个ROI来源于21例宫颈癌患者，57个ROI来源于14例健康对照）。动脉输入函数（arterial input funtion，AIF）选取患者髂外动脉（见图2）获得。获得CC模型各参数：血流量（tissue blood flow，Fp）、血浆容积分数（tissue blood volume，Vp）、血管外细胞外间隙容积分数（interstitial volume，Ve）、渗透率表面积产物（vascular permeability，PS）。IVIM模型各参数：真扩散系数（true diffusion coefficient，D）、假扩散系数（pseudo diffusion coefficient，D*）、灌注分数（fraction of fast apparent diffusion coefficient，f），以及两者的乘积（fD*）。

图1 宫颈癌患者DCE-MRI及IVIM序列宫颈癌及正常宫颈组织ROI示意图

图2 选取患者髂外动脉获得AIF示意图

1.3 统计学处理方法 采用SPSS18.0统计软件，IVIM和CC模型各参数的正态性检验采用单个样本K-S检验，根据检验结果，采用两独立样本t检验比较IVIM-D和IVIM-D*在宫颈癌及正常宫颈组织间的差异，Mann-WhitneyU检验比较其余各参数在宫颈癌及正常宫颈组织间的差异。分析各参数诊断宫颈癌的ROC曲线下面积（area under curve，AUC）并进行比较。AUC值≥0.9表示诊断效能非常好，AUC值≥0.8表示较好，AUC值≥0.7表示中等，AUC值＜0.7表示较差[8]。采用Spearman相关分析评价宫颈癌及正常宫颈组织IVIM相关参数与CC模型各参数的相关关系。0.8＜r≤1表示高度相关，0.5＜r≤0.8表示中等程度相关，0.3＜r≤0.5表示轻度相关，r≤0.3表示无相关关系[9]。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CC模型及IVIM模型各参数对宫颈癌的诊断效能比较 宫颈癌及正常组织各模型参数（Fp、Vp、Ve、PS、D、D*、f、fD*）的比较见表1。结果显示CC模型各参数（Vp、Ve、PS）在宫颈癌和正常宫颈组织间的差异有统计学意义（P＜0.05），而Fp差异无统计学意义（P＞0.05）。CC模型各参数（Fp、Vp、Ve、PS）AUC分别为0.546、0.622、0.769、0.852。IVIM各参数（D、D*、f、fD*）在宫颈癌和正常宫颈组织间的差异有统计学意义（P＜0.05），IVIM各参数（D、D*、f、fD*）AUC分别为0.953、0.642、0.948、0.890。

2．2 CC模型及IVIM模型灌注参数的相关性 在宫颈癌中，IVIM-f和IVIM-fD*与CC-Ve存在轻度相关关系（0.3＜r≤0.5），IVIM-D*与CC模型各参数（Fp、Vp、Ve、PS）均无相关性（r≤0.3）。在正常宫颈组织中，IVIM模型各灌注参数（D*、f、fD*）与CC模型各参数（Fp、Vp、Ve、PS）均无相关性（r≤0.3），见表2和表3。

3 讨论

3.1 关于CC模型及IVIM模型 早期DCE-MRI模型的容量转移常数Ktrans反映血液流速（Fp）和组织通透性（PS）的混合效应，然而研究表明Fp和PS可以产生不同的药代动力学变化来评估肿瘤的治疗效 果[10-11]。CC模型将肿瘤组织供血动脉血管内空间与血管外细胞外空间看成两个独立的空间来观察一定时间内对比剂在两空间的分布情况。CC模型可以分别获得参数Fp、Vp、Ve及PS来评估组织的灌注情况，对肿瘤治疗方案的选择及疗效评估具有重大意义。IVIM模型也能够评估组织的灌注情况，但IVIM模型和CC模型灌注参数代表的意义存在一定的差异。IVIM模型能够区分人体血液中水分子血管内流动方向改变造成的“假性”扩散与组织内水分子“真实”扩散，分别用D*和D来表示，f则是微循环相关扩散所占百分比。

表1 CC模型及IVIM模型各参数鉴别宫颈癌及正常宫颈组织

表2 CC模型与IVIM模型灌注参数在宫颈癌组织中的相关性（r）

表3 CC模型与IVIM模型灌注参数在宫颈正常组织中的相关性（r）

3.2 CC模型及IVIM模型各参数对宫颈癌的诊断价值 Vp与肿瘤微血管密度和血管内皮生长因子有关[12]。肿瘤细胞的生长离不开微血管的营养供应，本研究中宫颈癌Vp值大于正常宫颈组织，符合肿瘤生长特点。Ve是血管外细胞外间隙的容积，其大小与肿瘤细胞密度呈负相关，Ve值减小表明肿瘤细胞增多，是恶性肿瘤病变的一个典型特征。本研究结果显示宫颈癌Ve明显小于正常宫颈，且AUC值大于0.7，因此Ve是临床定量诊断宫颈癌的重要生物学参数。本研究显示正常宫颈组织的PS值大于宫颈癌，而2组之间Fp值差异无统计学意义，且ROC结果显示，Fp鉴别宫颈癌能力较差，可能是由于宫颈癌组织学类型、体积和分期等影响了血流速度及血管通透性[13]，但PS对宫颈癌的鉴别价值较高（AUC＞0.8）。宫颈癌IVIM各参数（D、D*、f、fD*）值均低于正常宫颈，与以往研究结果[14-16]一致，表现为低灌注低扩散特征。IVIM低灌注特征与临床工作中宫颈癌增强表现相符，即对比增强后，宫颈癌的强化程度低于周围正常宫颈组织，这可能是由于虽然宫颈癌具有较高的细胞增殖能力和丰富的新生血管，但其新生的血管可能由于发育不成熟而导致功能障碍，使肿瘤处于低灌注状态[17]。宫颈癌低扩散特征同Ve值减小类似，如前所述均符合肿瘤细胞增殖使细胞外间隙缩小，从而限制水分子的自由扩散。ROC曲线分析显示IVIM各参数（D、D*、f、fD*）除D*（AUC=0.642）外，诊断效能均较高（AUC＞0.8），且IVIM模型无需使用对比剂，因此IVIM模型有希望广泛应用于宫颈癌的诊断及其治疗效果的评估。

3.3 CC模型及IVIM模型灌注参数的相关性 在宫颈癌中，Ve分别与f、fD*呈轻度相关（r＞0.3），与以往研究结果[18]相似，表明CC模型与IVIM模型虽然基本的模型假设及计算方法完全不同，但是其灌注信息仍然具有一定的相关性。提示IVIM灌注相关参数有潜力反映肿瘤的微血管密度或评估造影剂在肿块中的分布情况，有希望作为非侵入性检查方法评估宫颈癌的微循环状态。在正常宫颈组织中，Ve与f、fD*均无相关性，表明在不同的组织中IVIM及CC模型灌注相关参数的相关关系可能不同，因此在不同的肿瘤中，在没有经过研究验证的情况下不能对两种模型灌注参数的相关关系一概而论。本研究D*、f、fD*在宫颈癌及正常组织中均与Fp、Vp及PS不存在明显相关性，可能受本研究样本量相对较小的影响，该部分仍需扩大样本量进一步研究。

3.4 本研究的不足 本研究的不足之处在于病例数相对较少，没有根据宫颈癌临床分期、病理类型进行分类研究，未来将会扩大样本量探究两种模型定量参数在不同分期、病理类型中的鉴别能力；另外，本研究未计算分析宫颈癌及正常组织细胞密度及组织微血管密度，而是参照以往文献报道，应在后续研究中进行验证。

综上，CC模型及IVIM模型定量参数对宫颈癌微循环的评价及诊断价值较高，尤其是IVIM模型作为非侵入性检查方法可以广泛应用于临床来诊断宫颈癌。宫颈癌IVIM灌注相关参数有潜力反映肿瘤的微血管密度或评价肿块的微循环状态。