CCDC88C基因突变致脊髓小脑性共济失调40型1例
2020-11-03赵日光赵琨郝朝伟李福兴赵娜苏红军
赵日光,赵琨,郝朝伟,李福兴,赵娜,苏红军
(天津市宝坻区人民医院神经内科,天津301800)
脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxias,SCAs)是遗传性共济失调的主要类型,以进行性共济失调为其特征性的临床表现,还可伴有眼球运动障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体束征、锥体外系体征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等。该病多为常染色体显性遗传,已明确的致病基因达48个,具有高度基因和临床异质性,目前对不同基因型的自然史研究逐步深入,不同基因背景下疾病进展速度和主要临床表现各异[1-5]。本研究报告1例因含卷曲螺旋域蛋白88C基因(coiled-coil domain containing 88C,CCDC88C)突变致脊髓小脑性共济失调40型(SCA40)的病例。
1 病历资料
1.1基本情况 患者女,44岁,汉族,因“渐进性走路不稳 18个月、双手笨拙4个月”于2020年4月6日入我院。患者于入院前18个月无诱因出现走路不稳,走夜路时症状无加重,伴腰部疼痛,无言语不清,无头晕,无视物不清及视物成双,无智力下降、情绪异常,无尿便障碍,走路不稳逐渐加重。于2019年3月24日就诊天津市宝坻区人民医院门诊,脊椎MRI示退行性脊椎病,颈3-4、颈4-5、颈5-6、颈6-7间盘略后突出,腰3-4、腰4-5间盘膨出伴后突,神经电生理示下肢神经源性损害,诊断为“腰椎病”,予以“维生素B1、甲钴胺”治疗,症状无改善。2019年6月18日查头颅MRI示小脑轻度萎缩,诊断为“小脑性共济失调”。患者走路不稳缓慢加重,于入院前4个月出现双手活动笨拙,灵活性差,扣纽扣、穿袜子动作笨拙,尚可胜任日常家务工作,为求进一步诊疗入住我院。患者否认高血压、糖尿病、冠心病史,无食物、药物过敏史,无饮酒嗜好,无药物应用史。家族中其父亲在61岁时出现走路不稳,3年后卧床而去世;母亲及弟弟体健;女儿体健。
1.2体格检查 入院查体:血压130/80 mmHg,神志清楚,言语欠清晰,视野无缺损,左右瞳孔直径均为3 mm,对光反射(+),双眼球各向运动正常,未见眼震。额纹对称,双侧鼻唇沟对称,双侧软腭抬举一致,双侧咽反射(+),伸舌居中。四肢肌张力减低,双上肢及双下肢近端肌力Ⅴ级,双手握力Ⅴ-级,双足背屈力弱,双上肢腱反射(++),双下肢腱反射(+),指鼻试验欠稳准,跟膝胫试验不准,宽基底步态,闭目难立征(+),深浅感觉正常,双侧Babinski sign(+)。共济失调等级评价量表(scale for assessment and rating of ataxia, SARA)评分12/40。入院初步诊断:共济失调原因待查:脊髓小脑性共济失调待排?
2 实验室检查
2020年4月7日于我院医学检验中心采集患者静脉血8 mL行血常规及生化指标检测。采用全自动血细胞分析仪(Hematology System ADVIA 2120,德国西门子公司)分析血常规,结果显示血红蛋白(Hb)149 g/L,WBC 3.9×109/L,PLT 170×109/L。ELISA法测定结果:血清叶酸5.1 ng/mL,维生素B12550 pg/mL,游离T34.69 pmol/L,游离T412.51 pmol/L,抗核抗体谱阴性,HIV及梅毒抗体均阴性,糖基类抗原125、糖基类抗原153、糖基类抗原199、神经元特异性烯醇化酶、细胞角蛋白19片段、癌胚抗原、甲胎蛋白均在参考范围内。
2020年4月10日8时采集患者空腹外周静脉血5 mL,EDTA-K2抗凝,颠倒混匀;4 ℃条件下即刻分离血浆:1 000 r/min离心10 min,小心吸出血浆,12 000 r/min离心10 min,去除残余的细胞或碎片,干冰运输送样。委托广州金域医学检验中心行SCAs相关动态突变检测和全外显子测序(whole-exome sequencing,WES)。在Illumina平台应用NovaSeq 6000测序仪进行高通量测序,测序结果比对人类基因突变数据库(The Human Gene Mutation Database,HGMD)、ClinVar数据库、在线人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM),对发现的基因变异通过Sanger测序进行验证。基因测序发现CCDC88C基因(NM_001080414.3)Exon10杂合突变c.896T>C(p.Ile299Thr)(图1),未发现共济失调相关的其他致病基因变异。
3 讨论
本例患者42岁起病,首发症状为下肢共济失调,1年后累及上肢,伴有周围神经损害及锥体束征,头颅MRI示轻度小脑萎缩,基因检测发现CCDC88C基因突变,综合上述资料,经临床诊断为SCA40。其父亲于61岁时出现走路不稳,有家族遗传可能,建议家系中有血缘关系的亲属进行基因学检测,以完善遗传谱系分析、明确病因学诊断,但因经济及社会原因目前尚未征得患者及其家属同意。此突变位点是否为该患者的致病基因和致病位点,尚需进一步完善家系分析以证实。
SCAs是神经系统遗传变性疾病,具有高度基因和临床异质性,其中SCA40是极为罕见的亚型,目前仅有中国香港(NM_001080414:c. 1391 G>A)和波兰(NM_001080414:c.127G>A)2个家系报道[6-7]。CCDC88C基因定位于14q32.11-q32.12,该基因座又被国际人类基因组组织(The Human Genome Organisation,HUGO) (http://www. genenames.org/)命名为SCA40或含高频亮氨酸残基的Dvl相关蛋白基因。CCDC88C在小脑中的表达量较高,该基因突变引起位于CCDC88C的HOOK结构域功能异常。Tsoi等[6]研究发现,该基因突变通过调节c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)/caspase-3凋亡信号通路致病。该基因突变引起JNK过度磷酸化,上调caspase-3活性,诱发细胞凋亡。
SCA40的临床特征目前尚缺乏系统的资料。该患者目前表现主要为渐进性的共济失调,伴有周围神经损害、锥体束征阳性。Tsoi等[6]报道中国香港一家系成员的临床特征为在40岁以后隐匿起病、缓慢进展,首发症状为小脑性共济失调,伴有垂直凝视障碍、轻度痉挛性截瘫,MRI可见脑桥小脑萎缩,发病约10年后需要拄拐,近20年后需坐轮椅。Leńska-Mieciek等[7]报道波兰一家系发病年龄在33岁以后,首发症状为震颤,有轻度共济失调、帕金森综合征、腱反射活跃和认知功能障碍,20余年后活动受限,影像学检查示无脑桥小脑萎缩。以上提示该病的临床表现可能与种族[8]、基因突变位点等因素有关。该患者需继续动态追踪疾病自然史,为SCA40提供更多的临床特征资料。
SCAs目前尚无疾病修饰性治疗药物,主要是对症治疗改善症状。多数使用调节离子通道或小脑细胞生理功能的药物,如利鲁唑、伐仑克林、乙酰唑胺、丁螺环酮、氯唑沙宗、丙戊酸、西酞普兰、辅酶Q10,可能会改善共济失调症状;颅磁刺激、康复训练等有助于提高生活质量[9]。该患者给予辅酶Q10 10 mg tid,维生素B1 10 mg tid,甲钴胺0.5 mg tid,康复训练,2个月后门诊随访症状体征略有进展,SARA评分11/40。产前遗传咨询对降低患儿出生有重要意义。随SCAs不同亚型的分子遗传学特征、发病机制进一步深入研究,可能发现该疾病修饰性治疗的药物[3]。