21例洛索洛芬严重不良反应分析

王飞，江红娟，郑小春，叶晓兰，叶强

[浙江省人民医院(杭州医学院附属人民医院)药学部，杭州 310014]

洛索洛芬钠是丙酸类前体型非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID)，经肝脏转化为活性代谢物(trans-OH体)后，通过抑制前列腺素生成过程中的限速酶环氧合酶(cyclooxygenase)，发挥解热、镇痛、抗炎作用。该药1986年在日本上市，1999年在我国上市[1-2]。与其他NSAIDs比较，洛索洛芬具有起效快、抗炎强、消化道不良反应(ADR)小等特点，广泛应用于类风湿关节炎手术后、外伤后及拔牙后消炎镇痛，以及急性上呼吸道炎症的解热镇痛等[3]。

近年来，该药在临床广泛应用，上市后有零星ADR报道，但未见全面统计分析，笔者检索该药近20年来发生ADR的文献进行汇总分析，旨在为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 以“洛索洛芬”和“Loxoprofen”为关键词，在中国知网、万方医学信息查询系统、维普医药信息资源系统、PubMed数据库检索2000 年1月—2018年12月洛索洛芬不良反应发生情况。研究对象均明确诊断为ADR，一般资料包括性别、年龄、原患疾病、联合用药、ADR发生时间、ADR 临床表现与累及器官、干预措施、ADR转归等信息。以上一般资料≥3项记录不详者剔除，临床研究、综述、病例系列报道文章、同一病例不同期刊重复报道和未说明、未验证到可能由洛索洛芬所致剔除，共筛选出该药ADR文献20篇，涉及严重不良反应患者21例。

1.2方法 从患者性别和年龄、既往过敏史及ADR史、原患疾病、患者使用该药后ADR发生时间、ADR累及损害系统/器官及临床表现、ADR用药情况及干预措施和转归情况6个方面分析严重ADR病例资料。

2 结果

2.1患者性别与年龄 21例严重ADR病例中，男5例(23.81%)，女16例(76.19%)。患者年龄26～87岁，平均(53.19±19.21)岁，其中20～40岁8例(38.10%)，各年龄段发生ADR性别分布情况见表1。

表1 发生严重ADR患者性别与年龄分布情况

2.2既往过敏史及ADR史 21例ADR中，既往有过敏史者1例(4.76%) ：1例对安乃近和去痛片过敏；既往无过敏史者4例 (19.05%)；未注明16例 (76.19%)。1例患者曾使用常规剂量甲芬那酸片后肝酶升高，其余患者都未提及ADR史，可能与临床医师诊疗时重视不够有关。

2.3原患疾病构成 21例ADR病例中，原患疾病20种，1例未记载。其中发热4例(19.05%)，占比最大，其次为牙痛3例(14.30%)，见表2。

2.4严重ADR发生时间 21例严重ADR中，ADR发生时间<1 d7例(33.33%)，≥1～3 d5例(23.81%)，>3～30 d8例(38.10%)，未记录发生时间1例(4.76%)。发生ADR时间最短30 min，为1例48岁女性患者，因“牙疼”口服洛索洛芬钠180 mg，30 min后出现全身变态反应，然后意识不清，跌倒在地，被家属送至医院。考虑“过敏性休克”，立即给予吸氧(3 L·min-1)，肌内注射肾上腺素0.5 mg，并给予地塞米松10 mg、甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉滴注，多巴胺180 mg持续微泵，并大量补液。后入院治疗1周，生命体征恢复正常出院。发生ADR最长时间为30 d，为1例76岁女性患者，因跌倒导致腰椎骨折服用洛诺昔康，出现双腿水肿、厌食症和瘙痒。第一次入院后停用洛诺昔康，肾脏范围的蛋白尿迅速消失，未使用类固醇或细胞毒药物治疗。2周后患者症状改善，肾功能完全恢复并出院。第一次出院后，该患者停止口服NSAID治疗背痛，改用洛索洛芬贴片5次。30 d后再次出现周围水肿复发、严重厌食症和瘙痒。第二次入院停用洛索洛芬贴剂后所有症状迅速改善。入院1周后，24 h尿液采集显示蛋白排泄量0.14 g。停药后血清肌酐水平立即改善，2个月后完全恢复。

表2 洛索洛芬严重ADR原患疾病情况

2.5严重ADR累及损害系统/器官及临床表现 21例严重ADR中，2例患者累及多个系统不良反应，所以表3中累及损害系统的合计总例次数大于21例，构成比及临床表现见表3。

2.6严重ADR用药情况及干预和转归 21例严重不良反应，单独用药9例(42.86%)，合并用药12例(57.14%)。ADR发生后停用该药并接受后续干预治疗：1例71岁妇女因发热接受洛索洛芬治疗，发生间质性肺炎，停药后静脉滴注头孢曲松2.0 g·d-1，治疗7 d，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 000 mg·d-1，治疗3 d，17 d后症状显著改善；1例38岁男性患者因感冒服用洛索洛芬发生唇、口腔黏膜糜烂、阴茎头糜烂，停药后口服盐酸伐昔洛韦1 000 mg·d-1，连续5 d，8 d后症状消失。ADR恢复时间：<1 d 6例(28.57%)，1～3 d2例(9.52%)，4～30 d9例(42.86%)，>30 d3例(14.29%)，未明确记录时间1例(4.76%)。其中严重ADR发生后恢复时间最短，为2 min，最长8个月。由于停药及时和积极治疗，21例患者全部治愈或好转，未发生死亡事件。

表3 严重ADR累及损害系统/器官及临床表现

3 讨论

洛索洛芬所致ADR的类型以变态反应和消化系统为主。变态反应主要表现为哮喘、过敏性休克、单侧眼睑血管性水肿。该药导致变态反应的机制可能为：抑制COX活性，阻断PGs生物合成，脂氧化酶催化的代谢产物白三烯生成增加，白三烯是强烈的致炎反应递质，容易导致变态反应，还可引起支气管收缩，血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可导致水肿[24]。临床表现为：全身皮疹、血压骤降、神志障碍，哮喘，血管性水肿等。

上述1例患者有哮喘疾病史，有非甾体抗炎药——安乃近、去痛片过敏史，在服用洛索洛芬钠片、金天格胶囊、肾骨胶囊时，出现哮喘、憋气、呼吸困难等症状。经检索文献，未见两种中成药诱发哮喘不良反应的相关报道，由此判断ADR很有可能由洛索洛芬引起。本例患者由于干预及时，症状缓解较快，但也提示临床医生一定要谨慎用药，用药前仔细询问患者支气管喘息既往史、过敏史，应尽早告知患者可能发生的ADR情况，患者在服药期间应密切观察，如遇突发异常情况应及时处置，保障生命安全。

洛索洛芬所致ADR中消化系统以肝损伤为主，基本上所有 NSAIDs 均可造成肝脏损害，其表现可以是肝酶轻度升高，也可以是肝细胞坏死，NSAIDs使用者的肝病发生率通常是普通患者的2.3倍[25]。文献中1例来氟米特、洛索洛芬钠联合应用致严重药物性肝损伤、症状性癫、多器官功能障碍综合征(MODS)，两者均为前体药物，均需经肝药酶转化成活性代谢物；这两种药物及其代谢产物的血浆结合率均>90%，可能存在血浆结合竞争，使原形药或代谢物游离药量增加，引起一系列不适而进一步造成患者出现肝性脑病后昏迷，进而出现MODS[10]。通过该病例，两种易致肝损伤药物联用可能导致严重肝损伤的发生，所以临床医师在使用可能导致肝损伤药物时，尤其是联用两种及以上易致肝损伤药物时，应仔细询问患者有无肝脏基础疾病，给药前告知患者服药过程中可能出现的ADR症状，一旦有不适应及时就诊，建议定期监测肝功能。洛索洛芬所致消化系统ADR文献中，有1例多发性回肠溃疡而导致大量肠出血的病例。洛索洛芬抑制环氧化酶(COX)活性，从而干扰前列腺素PG生物合成，同时也抑制了保护胃肠生理PG，此类PG减少，使胃肠道膜失去保护屏障，从而容易发生胃肠道损害[24]。临床表现为心慌、气短、恶心呕吐、上腹疼痛、反酸等。因此，活动性消化道溃疡或既往曾复发溃疡患者禁用该药，若一定要用，建议同时给于胃黏膜保护剂。

文献报道中有3例应用洛索洛芬导致肾损害。NSAIDs阻断环氧化酶，导致花生四烯酸途径转到脂氧合酶途径，产生大量血管活性白三烯，导致肾小球通透性升高[26]。因此，临床医生在应用洛索洛芬钠时，应注意其可能导致的肾脏损害，随时观察及监测患者病情变化。对于合并肾脏损害的患者必须慎用和(或)禁用该药物，用药过程中要及时对肾脏功能进行监测，一旦发现异常要立刻停止用药。另有3例导致神经系统ADR，临床表现为癫和眩晕，3例心血管系统异常，临床表现为血压升高，严重症状性心动过缓，肌红蛋白升高。在使用该类NSAIDs前，临床医生应详细询问患者病史，如是否合并高血压，因洛索洛芬可抑制PGs合成，导致水钠潴留，排钠激素分泌增加，使外周血管阻力增高，血压升高[27]。在使用过程中，需注意加强对患者血压和血液动力学指标监测，及时调整用药方案，以避免卒中等严重心脑血管事件发生。文献中有1例血液系统ADR，临床表现为血小板减少，几乎所有NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血时间延长。

鉴于洛索洛芬ADR报道，其中新发现的严重ADR肌红蛋白升高，癫，横纹肌溶解，反复昏厥、饥饿、 出汗、心悸和午饭前手指颤抖，唇、口腔黏膜糜烂、阴茎头糜烂，严重症状性心动过缓等在说明书中未载入，经报道后可以在后续说明书修改中增加新发现的不良反应。并有以下几点建议：①临床医生开处方前仔细询问患者是否有支气管喘息既往史、过敏史，高血压史等，需要告知患者可能发生的ADR及应对措施，确保患者用药安全。②避免肝肾功能损害者使用，以免加重肝肾负担，导致恶化病情。若使用该类药物，需要在用药期间定期检查肝功能、尿常规和肾功能。③活动性消化道溃疡或既往曾复发溃疡患者禁用该药，若一定要用，建议同时给予胃黏膜保护剂。④避免同时使用两种或更多种NSAID，以免增加胃肠道ADR及出血倾向。⑤避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用，以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向。⑥洛索洛芬对血小板 COX 的抑制作用致使血小板迅速破坏而产生 ADR，临床医生要嘱咐患者用药期间定期检查血常规，尤其是病程较长的患者。⑦老年患者慎用。